【病例报告】Ⅰ型神经纤维瘤病继发肺动脉高压二例

点击标题下「蓝色微信名」可快速关注文章来源：中华结核和呼吸杂志,2019,42(4):302-305DOI：10.3760/cma.j.issn. 1001-0939. 2019. 04. 015作者：刘芳 邝土光 杨媛华单位：首都医科大学附属北京朝阳医院
摘要Ⅰ型神经纤维瘤病是一种常染色体显性遗传疾病，源于胚胎发育时期神经嵴细胞发育异常，主要累及皮肤及神经系统，可对肺血管造成损害，引起肺动脉高压。虽然其并发肺动脉高压的发病率低，但患者一旦合并肺动脉高压，预后极差，目前病例多为个案报道。本文报道北京朝阳医院呼吸与危重症医学科诊治的2例Ⅰ型神经纤维瘤病继发性肺动脉高压病例，结合现有国内外文献，总结该病的临床特点。例1　女，42岁，因"活动后气短1.5年"于2006年5月入住北京朝阳医院呼吸与危重症医学科。入院后检查超声心动图示右心房和右心室增大，右肺动脉增宽，肺动脉收缩压为84mmHg（1mmHg=0.133kPa）。给予螺内酯20mg，2次/d，伊诺前列素20μg，6次/d雾化吸入治疗，但患者症状缓解不明显。7个月前出现双下肢水肿，气短逐渐加重。既往史：自幼发现"先天肺囊肿"。30余年前诊断"多发神经纤维瘤"。体检：全身皮肤多发皮下结节（图1），质软，无触痛，可见皮肤色素沉着。口唇发绀，颈静脉充盈，P2>A2，三尖瓣听诊区可闻及Ⅲ/6级收缩期吹风样杂音。肝肋下3指，双下肢轻度对称性可凹性水肿。实验室检查：抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、C反应蛋白、类风湿因子、免疫球蛋白及补体均未见异常。D-二聚体为0.42mg/L。血气分析示低氧血症（PO2为68.2mmHg）。胸部CT示双肺磨玻璃影及马赛克征；肺动脉高压，右心房及心室增大，腔静脉增粗，心包积液；右侧少量胸腔积液；双肺多发小囊肿。超声心动图示右心房室扩大，室间隔及右心室壁运动减低，三尖瓣重度关闭不全，肺动脉瓣轻度关闭不全，右肺动脉增宽，重度肺动脉高压[三尖瓣反流长度法（TI法）估测肺动脉收缩压为122mmHg]，右心功能减低（右心室射血分数为31%）。肺功能检查示通气功能正常，FEV1/FVC为83%，FEV1占预计值%为85%，校正后一口气弥散量占预计值%为61%。经吸氧、抗凝、降肺动脉压治疗（卡托普利12.5mg，2次/d）、硝普钠持续静脉滴注扩张血管及利尿治疗，患者症状改善不明显。行右心漂浮导管检查，可见肺主动脉扩张，左右肺动脉主干扩张，外围纤细，各段动脉未见明显狭窄、闭塞改变。血氧分析示上腔静脉、下腔静脉及肺动脉血氧无明显差异，无左向右分流。肺动脉收缩压为100mmHg，舒张压为42mmHg，平均压为60mmHg，吸入伊洛前列素20μg后肺动脉收缩压降至91mmHg，舒张压为30mmHg，平均压为54mmHg，药物实验反应阴性。肺血管阻力（pulmonaryvascularresistance，PVR）由1773dyn·s-1·cm-5降至1 640 dyn·s-1·cm-5，给予利尿、抗凝治疗，维拉帕米40mg，3次/d、伊洛前列素20μg，6次/d雾化吸入降肺动脉压治疗，但效果不明显。患者住院治疗16d后出院。3个月后患者因"喘憋加重并发热2周"再次入住我院。先后给予美罗培南、去甲万古霉素、头孢哌酮/舒巴坦钠等药物抗感染治疗，并给予硝普钠静脉滴注扩张血管，地高辛0.125mg，1次/d及利尿等改善心功能治疗，患者病情仍无逆转并逐渐恶化，心功能衰竭，最终死亡。 图1 例1患者躯干部散在绿豆大小皮下结节，部分皮肤有色素沉着图2 例2患者肺动脉造影肺主动脉及左右肺动脉增宽，未见血栓征象图3 例2患者胸部CT肺窗可见双肺磨玻璃影，多发小囊肿图4 例2患者胸部CT肺窗可见双肺磨玻璃影，多发小囊肿及小结节影例2　女，55岁，因"活动时喘憋6个月"于2016年3月入住北京朝阳医院呼吸与危重症医学科。CT肺血管造影（computedtomographicpulmonaryangiography，CTPA）示肺动脉增宽，未见肺动脉栓塞；双肺间质性炎症，多发肺大疱，右肺中叶内外侧段、双肺下叶外基底段多发小结节；心包少量积液，双侧胸腔少量积液。既往史：40余年前诊为"神经纤维瘤病"。育有一女，患有"神经纤维瘤病"。体检：面部、躯干及双上肢散在绿豆大小皮下结节，质软，无触痛，局部皮色正常或有色素沉着，腋下可见色素沉着。颈静脉充盈。心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音。P2>A2。双下肢轻度对称性可凹性水肿。皮肤科会诊考虑患者皮肤改变为神经纤维瘤病。实验室检查：N端前脑钠肽为4.3mg/L。D-二聚体为242mg/L。抗中性粒细胞胞质抗体、抗双链DNA抗体、抗可溶性抗原抗体谱、甲状腺功能、免疫球蛋白、类风湿因子及补体检测均正常。血气分析示Ⅰ型呼吸衰竭。肺功能检查肺通气功能大致正常，FEV1占预计值%为103%，FEV1/FVC为82%，校正后一口气弥散量占预计值%为35.2%，校正后弥散率占预计值%为39.1%。心电图示窦性心律，顺钟向转位，右心室负荷重，ST-T改变。超声心动图示肺动脉高压（TI法估测肺动脉收缩压为79mmHg），右心功能减低（三尖瓣环收缩期位移12.6mm，心肌做功指数为0.98），右心房及心室扩大，右心室肥厚，三尖瓣反流（中度），肺动脉增宽，心包积液（微少量），肺动脉造影未见血栓（图2）。胸部高分辨率CT可见双肺多发薄壁及无壁透亮影，双肺弥漫磨玻璃影，双肺多发小结节（图3，图4）。6min步行距离为240m。心脏核磁示右心房及右心室增大，肺主动脉干及左右肺动脉增宽，右心功能减低（右室射血分数为18%，右心室舒张末期容积为200ml，心排血量为3.3L/min）。肺动脉造影未见血栓征象。右心漂浮导管检查未提示心内分流，肺动脉收缩压为88mmHg，舒张压为34mmHg，平均压为52mmHg，肺动脉楔压为10mmHg。吸入伊洛前列素20μg后，平均肺动脉压由52mmHg降至43mmHg，肺血管阻力由933dyn·s-1·cm-5降至581 dyn·s-1·cm-5，心排血量由3.6L/min升至4.5L/min，急性血管反应试验阴性。经吸氧、利尿及法舒地尔60mg，2次/d静脉滴注，患者喘憋症状明显改善，出院后继续口服利尿剂及磷酸二酯酶抑制剂（他达拉非10mg，1次/d）治疗。出院4个月后患者就诊于外院，加用波生坦125mg，2次/d口服，降肺动脉压治疗。出院7个月后患者因活动后喘憋加重再次入住我院，加强利尿改善心功能治疗。因肺血管扩张药物治疗效果差，拟待肺移植，但1个月后因心功能不全加重死亡。讨论神经纤维瘤病是一种神经嵴细胞发育异常的常染色体显性遗传性疾病，可致多系统损害，最常累及皮肤及神经系统。该病分为神经纤维瘤病Ⅰ型（NF-1）和神经纤维瘤病Ⅱ型（NF-2），NF-1更为常见，发病率为1/2500~1/3000[1]。本文2例均符合美国国立卫生研究所提出的NF-1诊断标准[2]，均行右心漂浮导管检查，肺动脉平均压均>45mmHg，已达重度肺动脉高压的标准，排除了左心疾病、慢性缺氧、血栓栓塞性疾病、结缔组织病等病因引起的肺动脉高压，胸部高分辨率CT表现的肺部病变轻微，不能解释肺功能弥散量重度降低及重度肺动脉高压，故认为患者肺动脉高压继发于NF-1。根据2015年欧洲心脏病学会/欧洲呼吸学会制定的"肺动脉高压诊断和治疗指南"[3]临床分类标准，诊断为第5类肺动脉高压。NF-1继发性肺动脉高压病例少见，国内仅有1例报道[4]，国外报道29例[5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20]。女性患者明显多于男性，推测可能与雌激素有关，文献报道雌激素羟化酶活性下降导致的雌激素代谢异常可能增加BMPR2基因突变者发生肺动脉高压的风险[21]。NF-1导致的肺动脉高压发病隐匿，患者多因出现逐渐加重的右心功能衰竭就诊，无其他特征性症状或体征，导致确诊时间长，确诊时2/3的患者为重度肺动脉高压。NF-1导致的肺血管损害机制尚不明确，文献报道可能与NF-1造成肺血管狭窄闭塞或血栓形成有关[22,23]。患者可出现肺弥散功能显著下降，伴或不伴肺间质受累的影像表现，肺毛细血管楔压均<15mmHg，推测NF-1可能主要致肺小动脉受累。NF-1继发性肺动脉高压的患者肺动脉病理显示动脉内膜增厚，纤维组织增生及血管重塑[8,9]，支持上述推断。NF-1基因编码神经纤维瘤蛋白，神经纤维瘤蛋白是初级血管平滑肌细胞RAS信号通路的负调节因子，有研究认为，NF-1基因突变后神经纤维瘤蛋白对RAS通路的抑制作用减弱，血管平滑肌生成异常，导致血管病变[24]。对杂合型（NF+/-）小鼠的模型研究发现，异常激活的RAS信号通路可导致新生血管的内膜增厚并导致管腔狭窄[25]。NF-1继发肺动脉高压患者的治疗目前主要是对症支持治疗，根据患者实际情况可给予氧疗、抗凝、降低肺动脉压的药物治疗，心功能不全者给予强心利尿。NF-1继发性肺动脉高压的发病率低，临床可出现呼吸困难、晕厥、乏力等症状，预后较差。NF-1患者一经确诊，应尽早行超声心动图检查，肺动脉高压筛查和超声心动图检查应定期随诊，必要时完善右心漂浮导管等检查，以期尽早明确是否为继发性肺动脉高压，从而做到早诊、早治。参考文献（略）尊敬的读者：若您新收到的纸质杂志有破损等情况，请在微信中发送破损杂志照片+您的个人信息后，拨打电话010-85158299，找宋老师调换。

继发感染?少见