肾病患者如何正确选择降糖药？

肾病患者如何正确选择降糖药？
来源：中华糖尿病杂志

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的慢性并发症，也是终末期肾病的重要病因。合理的血糖控制可延缓糖尿病患者蛋白尿、肾功能减退的发生和进展。那么，临床管理时该如何选择降糖药呢？

血糖控制目标

➤ 糖化血红蛋白（HbA1c）〈7%。
&#10148; eGFR<60 ml/min/1.73 m2的DKD患者HbA1c≤8%。
&#10148; 对老年患者，HbA1c控制目标可适当放宽至8.5%。

由于CKD患者的红细胞寿命缩短，HbA1c可能被低估。在CKD 4-5期的患者中，可用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平。

抗高血糖药物的选择

抗高血糖药物包括双胍类、磺脲类、格列奈类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂、胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2 （SGLT2）抑制剂以及胰岛素。

研究显示，SGLT2抑制剂具有降糖以外的肾脏保护作用。GLP-1受体激动剂亦有初步证据显示可改善肾脏结局。因此，对于合并CKD的2型糖尿病患者，可考虑优选有肾脏额外保护的降糖药物。2018年美国和欧洲糖尿病学会关于2型糖尿病高血糖管理的共识推荐：合并CKD的2型糖尿病患者，使用二甲双胍后血糖不达标，且eGFR在合适水平，可优选SGLT2抑制剂；如SGLT2抑制剂不耐受或有禁忌，宜选择GLP-1受体激动剂。

不同慢性肾脏疾病分期时抗高血糖药物的应用



   
粗实线：正常剂量使用；细实线：调整剂量；虚线：慎用

二甲双胍

二甲双胍主要以原形经肾小管排泄。作为2型糖尿病控制血糖的首选药物，二甲双胍本身不会对肾功能有影响，但在肾功能不全时，二甲双胍可能在体内蓄积，甚至引起乳酸性酸中毒。

临床上需根据患者eGFR水平决定二甲双胍是否使用以及用药剂量：eGFR 45-59 ml/min/1.73 m2减量，eGFR<45 ml/min/1.73 m2禁用。美国/欧洲糖尿病学会联合建议放宽二甲双胍用于中度肾功能不全2型糖尿病患者的限制，仅在eGFR<30 ml/min/1.73 m2患者中禁用，eGFR在30-45 ml/min/1.73 m2的患者依然安全，但应减少药物剂量。

蛋白尿并非使用二甲双胍的禁忌。患者应激状态时（如严重感染、急性心衰、呼吸衰竭等）应停用二甲双胍，特别是当患者有急性肾损伤时。

碘化造影剂或全身麻醉术可能对二甲双胍的肾脏排泄有一定影响，对于eGFR>60 ml/min/1.73 m2的糖尿病患者，造影或全身麻醉术前不必停用二甲双胍。对于eGFR在45-60 ml/min/1.73 m2的DKD患者，使用造影剂前或全身麻醉术前48 h应当暂时停用二甲双胍，完成至少48 h后复查肾功能无恶化可继续用药。

胰岛素促分泌剂

大部分磺脲类药物（如格列美脲、格列齐特、格列吡嗪等）由肝脏代谢，原形及代谢物主要经肾脏排泄，因此在肾功能受损的患者中可能蓄积。由于磺脲类药物促进胰岛素分泌，eGFR下降患者接受磺脲类药物治疗的低血糖风险增加，应加强血糖监测。

一般情况下多数磺脲类药物在CKD 1-2期无需调整剂量，3期减量，4-5期禁用。格列喹酮通过胆汁在粪便中排出，仅有5%通过肾脏排出，用于CKD 1-3期的2型糖尿病患者时无需调整剂量，4期需谨慎用药，5期禁用。

瑞格列奈及其代谢产物主要经肝脏代谢，通过胆汁排泄，少部分经肾排泄，因此瑞格列奈可应用于肾功能不全患者，但CKD 4、5期或肾脏移植、透析者，建议减少剂量，以降低低血糖风险。那格列奈主要在肝脏代谢，83%经过尿液排泄，但在eGFR 15-50 ml/min/1.73 m2的糖尿病患者中生物利用度和半衰期与健康人相比差别不大；轻中度肾脏损害无需调整剂量，在CKD 5期患者，其活性代谢产物水平蓄积，应谨慎使用。

α-糖苷酶抑制剂

α-糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖等）口服后被胃肠道吸收不到1%，故一般认为对肾功能无影响。但随着肾功能降低，α-糖苷酶抑制剂及其代谢产物的血药浓度显著增加，eGFR< 25 ml/min/1.73 m2患者应禁用阿卡波糖，eGFR<30 ml/min/1.73 m2患者慎用伏格列波糖。

噻唑烷二酮类（TZD）

噻唑烷二酮类药物（如吡格列酮和罗格列酮）主要经过肝脏代谢，大部分吡格列酮经胆汁由粪便清除。罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其代谢产物从尿液（64%）、粪便（23%）排出，肾功能下降的患者无需调整剂量。严重肾功能障碍应禁用吡格列酮。

需要注意的是，TZD可增加水钠潴留风险，对于纽约心脏学会标准心功能Ⅲ-Ⅳ级的患者，不宜使用。

GLP-1受体激动剂

GLP-1受体激动剂包括利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽等。利拉鲁肽代谢产物可通过尿液或粪便排泄；艾塞那肽经蛋白水解酶降解后，主要通过肾小球滤过消除；利司那肽通过肾小球滤过清除，然后经过肾小管重吸收及后续的代谢降解，产生更小的肽和氨基酸，再次进入蛋白质代谢过程。这类药物均可应用于CKD 1-3期患者，ESRD患者不建议使用。

DPP-4抑制剂

DDP-4抑制剂包括利格列汀、西格列汀、沙格列汀、维格列汀以及阿格列汀等。利格列汀主要以原形通过肠肝系统排泄，肾排泄低于给药剂量的5%，因此使用不受肾功能降低的影响，用于CKD 1-5期的患者均无需调整剂量。西格列汀主要以原形从尿中排泄，eGFR>50 ml/min/1.73 m2不需要调整剂量，eGFR在30-50 ml/min/1.73 m2之间剂量减半，eGFR<30 ml/min/1.73 m2减为1/4剂量。沙格列汀在肝脏代谢，通过肾和肝排泄，eGFR<45 ml/min/1.73 m2剂量减半。维格列汀代谢后约85%通过尿液排泄，中度或重度肾功能不全患者中剂量减半。阿格列汀主要以原形通过尿液排泄，中度肾功能受损患者剂量减半，重度患者使用1/4剂量。

SGLT2抑制剂

SGLT2抑制剂包括达格列净、恩格列净和卡格列净等。达格列净及相关代谢产物主要经肾脏清除，一般eGFR<60 ml/min/1.73 m2时不推荐使用，但有研究显示在45-60 ml/min/1.73 m2时使用达格列净是安全有效的[63]。恩格列净经粪便（41.2%）和尿液（54.4%）消除，eGFR<45 ml/min/1.73 m2禁用。卡格列净经粪便（51.7%）和经尿液（33%）排泄，eGFR在45-60 ml/min/1.73 m2时限制使用剂量为每日100 mg，eGFR<45 ml/min/1.73 m2的患者不建议使用。SGLT2抑制剂的降糖作用随肾功能减退而下降，直至无明显疗效。应注意的是，SGLT2抑制剂可能增加尿路及生殖道感染风险，患者应适量增加饮水，保持外阴清洁，必要时给予监测和治疗。

此类药物除通过抑制SGLT2降糖外，还具有降压、减重、降低尿酸等额外获益，上述作用可能与管球反馈、肾脏局部血流动力学改善以及某些代谢效应有关。

胰岛素

没有确凿证据表明胰岛素治疗有降糖之外的肾脏获益，胰岛素治疗的目的是改善血糖控制。在DKD的早期阶段，由于胰岛素抵抗增加，胰岛素需求可能增加。对于中晚期DKD患者，特别是CKD3b期及以下者，肾脏对胰岛素的清除减少，胰岛素需求量可能下降。对于CKD 3-5期患者在联合应用胰岛素和胰岛素促泌剂时应小心，因为低血糖的风险很高。对于老年患者应尽量优先选择基础胰岛素，从而避免低血糖发生。

来源：中国糖尿病肾脏疾病防治临床指南. 中华糖尿病杂志. 2019,11(1) : 15-28.

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