有经难“念”！谈念珠菌定植与感染的识别

编者按
早在20世纪80年代就有学者关注真菌定植与侵袭性真菌感染的关系，后来陆续又提出真菌定植指数、校正定植指数，以及念珠菌评分等真菌感染的评价指标。尽管目前指南认为上述方法尚需要更多有力证据支持，今天我们不妨跟着作者一起去了解这些指标的应用情况和临床应用价值。
从一例病例说起
· 女性，32岁，既往诊断为急性淋巴细胞白血病
· 检查发现肝、脾、双肾多发弥漫性炎性结节，考虑存在“慢性播散性念珠菌病”
· 患者血培养阴性
· 取皮肤破损处脓液分泌物进行血平板、蛋白胨沙氏琼脂培养基（SDA）培养，均为阴性！但脓液直接涂片少见明显的孢子及假菌丝

上述病例的情况，正是反映了目前侵袭性念珠菌病诊断的困惑
· 侵袭性念珠菌病的临床表现缺乏特征性，特异性诊断指标有限，仅靠培养阳性率低；
· 继发性真菌病常被基础疾病和治疗药物所掩盖；
· 常混合感染，且容易与细菌感染混淆；
· 非无菌部位念珠菌培养阳性不能作为诊断IFD 的微生物学标准；
· 病情危重常难以接受各种侵袭性检查。
念珠菌为人类较常见的定植菌之一
· 为人类口腔正常定植菌，20％的正常人都有，55％的痰液中可以分离出念珠菌属，而临床念珠菌肺炎少见，发病率大约0.23－4.5％
· 前尿道是人体念珠菌定植部位之一，因此尿液中常可检出念珠菌，多为定植菌，少数情况下系念珠菌感染

1危重症患者中大约80%存在念珠菌定植，而发展成侵袭性念珠菌病的仅约5 -10%  [1]，但在一些特殊情况下，定植菌可以具有致病菌的危害，念珠菌感染的机制：


可以看出念珠菌感染多来自于定植，从定植到感染是一个连续的过程，而与细菌感染相比，念珠菌感染的潜伏时间更长，一般为7 – 10 d[2, 3]。

2Pittet等[4]开展了一项为期6个月的针对入住外科ICU和新生儿ICU患者的前瞻性队列研究，他们根据身体不同部位采样进行常规微生物细菌培养监测发现的具有较高念珠菌定植风险的病人纳入研究，病记录念珠菌感染的危险因素。最终提出“Pittet定植指数”，这表明，通过系统筛选评估念珠菌定植的强度有助于预测危重病人随后感染相同菌株的情况，准确识别具有念珠菌定植的高危患者为干预策略提供了机会，根据定植指数进行抗真菌抢先治疗对危重外科病人预防念珠菌病有积极疗效。

· Pittet定植指数[4]：除血液外有同一种念珠菌定植的部位 / 总监测部位
· Pittet定植指数≥ 0.5与侵袭性念珠菌发生明显相关
多项研究发现[4, 5]，对Pittet定植指数≥ 0.5的患者启动抗念珠菌治疗能显著降低侵袭性念珠菌病的发生

3目前在许多ICU中，基于多个解剖部位的念珠菌定植筛查都列入了常规诊疗流程，但所调查的解剖部位差异很大，对结果的解读有时也欠缺合理性。因此，为研究念珠菌解剖定植部位、侵袭性念珠菌病（invasive candidiasis，IC）与危重外科患者死亡率的关系，2006年，美国霍普金斯大学医学院对182例外科重症监护病房（SICU）患者进行了评估，对5个解剖点（泌尿道、口咽、气道、胃、直肠或造瘘口）分泌物采集的2851株真菌培养物进行了分析研究[6]。结果见下表：


4研究[6]发现，尿液、气道吸引物和直肠/造口分泌物检出念珠菌的患者，存在更高的发生侵袭性念珠菌病的风险；SICU内任意时间检出的念珠菌与SICU死亡率呈独立关系（OR 2.86；95% CI，1.05~7.74)；这提示多部位筛检及监测特定解剖部位的真菌培养可能有助于区分高危患者和低风险患者，对于在ICU环境下进行预防性或抢先性抗真菌治疗提供参考。

5上海交通大学医学院附属瑞金医院则采用统计学和分子生物学方法，评价急诊重症监护病房（EICU）内患者不同身体部位念珠菌定植与侵袭性念珠菌病(IC)的相关性，并分析其潜在的感染来源[7]；他们对纳入的111例EICU患者进行尿、痰、直肠和皮肤念珠菌监测，入院后每周采集一次标本并收集患者临床资料，用微卫星多态性标记对分离的念珠菌进行基因分型；发现尿培养阳性(23.3 vs 2.5%，p=0.001)和直肠拭子(13.6% vs 0%，p=0.010)的患者更容易发生IC，而呼吸道和皮肤存在念珠菌定植与否与患者发生IC的风险无显着性差异。基因检测发现，在直肠拭子和尿液部位的念珠菌发生基因微进化，这可能与肠道和尿路的定植更易发展成为IC有关。因此，既往的念珠菌定植，尤其是多部位定植，是IC的危险因素，在选择实际的不同解剖部位进行念珠菌培养时应考虑到这一点。

6西班牙进行了一项为期1年余的，以ICU病房为主的多中心前瞻性队列观察研究[8]，来评价“念珠菌评分”（Candida score，CS）对非中性粒细胞缺乏的危重患者区分念珠菌定植和IC的价值，其中CS如下计分：
研究发现：血流动力学不稳定（OR=7.68）、TPN （OR=2.48）、腹部手术（OR=2.71）及念珠菌定植指数≥ 0.5（OR=3.04），均为IC的危险因素；对于CS < 3分的念珠菌定植非中性粒细胞减少的危重症患者，发生IC的可能性极小（< 5%）；CS ≥ 3分，将有助于医生选择早期抗真菌治疗而使患者获益[8]。

7存在侵袭性念珠菌病的感染性休克患者，死亡率可高达60%不等；那么，防止侵袭性念珠菌感染，我们哪里能做得更好些呢？[9]临床中，根据患者的高危因素，结合定植指数评分即念珠菌评分，形成抗真菌治疗的风险评估策略（见下图），对于指导抗真菌的治疗具有积极意义。


8目前，早期经验性治疗非念珠菌血症性全身性念珠菌病主要依赖于风险评估策略的阳性预测值，采用如定植指数、念珠菌评分以及基于念珠菌定植、广谱抗生素和腹部手术等风险因素组合的预测规则。尽管最近的指南认为这些风险评估和治疗策略缺乏足够的证据支持，但这些策略在临床的广泛应用，确实大大降低了侵袭性念珠菌病的发病率[9]。

参考文献
[1] Vincent JL, Rello J, Marshall J, et al. International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units. JAMA 2009;302:2323e2329.
[2] Pittet D, Monod M, Filthuth I, et al. Contour-clamped homogeneous electric field gel electrophoresisas a powerful epidemiologic tool in yeast infections. Am J Med 1991;91:256Se263S.
[3] van de Veerdonk FL, Kullberg BJ, Netea MG. Pathogenesis of invasive candidiasis. CurrOpinCrit Care 2010;16:453e459.
[4] Pittet. D, Monod. M, Suter. PM, et al. Candida colonization and subsequent infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 1994, 220(6):751–758.
[5] R. Piarroux, F. Grenouillet, P. Balvay, et al. Assessment of preemptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patients. Crit Care Med 2004, 32(12):2443-2449.
[6] Magill SS, Swoboda SM, Johnson EA, et al. The association between anatomic site of Candida colonization, invasive candidiasis, and mortality in critically ill surgical patients. Diagn Microbiol Infect Dis 2006, 55(4):293-301.
[7] Li Z, Jiang C, Dong D, et al. The Correlation Between Candida Colonization of Distinct Body Sites and Invasive Candidiasis in Emergency Intensive Care Units: Statistical and Molecular Biological Analysis. Mycopathologia2016, 181(7-8):475-484.
[8] Leon C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et al. Usefulness of the "Candida score" for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in non-neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study. Crit Care Med 2009, 37(5):1624-1633.
[9] Eggimann P, Que YA, Revelly JP, et al. Preventing invasive candida infections. Where could we do better? J Hosp Infect 2015, 89(4):302-308.
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