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[临床医学知识] 氟喹诺酮类药动学、药效学和阴性菌折点剂量

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  • TA的每日心情

    7 天前
  • 欧咪噶 发表于 2019-3-26 10:54:23 | 显示全部楼层 |阅读模式
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    耐药细菌导致了显著的发病率、死亡率和过度的医疗花费,耐药细菌的增长速度快于抗微生物药物的研发速度1。FDA批准的抗微生物药物剂量代表了对患者人群的估计,使其产生的临床效果能最大限度的适用于“大多数”患者。不幸的是,随着细菌耐药性和医疗复杂程度的增加,这些人群估计已不再适用于“大多数”患者,或至少不适用于那些需要优化抗微生物药物剂量的患者。而幸运的是,抗微生物药代动力学(PK)和药效学(PD)的原则有助于优化给药方案并能为每个患者量身定制治疗方案。2018年1月的CLSI AST新闻报道介绍了PK、PD的基本原则。本文扩展了这一知识,向临床医师展示在面对具有挑战性的感染患者处置时,如何将PK/PD原则应用于实践。氟喹诺酮类药物药代动力学原则之前2018年1月的CLSI AST新闻报道将PK总结为:给予一剂药物后,体内药物浓度随着时间变化而改变(evolution)的过程。为患者制定最佳治疗方案时需评估PK的4个方面,包括:吸收、分布、代谢和排泄。吸收主要适用于口服抗微生物药物,因为静脉注射的抗微生物药物没有吸收相(如今抗微生物药物已很少通过局部或肌肉注射途径给予)。对于口服抗微生物药物,吸收通常指的是生物利用度(F:吸收的比例,以百分比%表示)。绝对生物利用度是指口服给药后进入循环的药量与静脉给药量的比值,而相对生物利用度是指一种口服制剂与另一种口服制剂的比较。生物利用度包括药物吸收的速率和程度,可能受到诸多因素影响,包括:胃肠道转运时间、药物崩解和溶解、生理转运蛋白(即人体内将分子转运到细胞胞质的分子,例如肾脏内)的活性、与其他药物和食物的相互作用。在常用的氟喹诺酮类药物中,左氧氟沙星和莫西沙星的生物利用度几乎为100%,这意味着给药途径可以在静脉注射和口服给药之间以1:1的比例转换,无需调整剂量2,3。环丙沙星和德拉沙星(delafloxacin)的生物利用度分别为70%和59%,这意味着口服剂量必须稍高一些,以匹配静脉注射后的暴露量4,5。分布最常提到的概念是药物分布容积(Vd)。由于分布容积不是一个实际的生物学或生理学参数,因此正确的术语应称之为表观分布容积。Vd是指如果药物在整个身体中的浓度与血浆中的浓度相同,包含体内药物总量所需的体积。简单地说,表观分布容积只是将剂量(以mg或g表示)转换为浓度(以μg/mL或mg/L表示)所需的转换因子,正如在人体中测量的一样。Vd通常按体重标准化,并以L/kg表示。例如,如果静脉注射1000mg万古霉素,1小时后患者血液中测得的浓度为17mg/L,则该剂量必须溶解的表观体积为58.9 L(1000 mg / 17 mg/L=58.9 L,80 kg患者0.7 L/kg)。分布体积≥0.7 L/kg通常认为是大的,与组织浓度超过血浆浓度和充分渗透到血管外身体部位有关。氟喹诺酮类的vd值在0.6到2L/kg之间,广泛分布于全身,包括肺、皮肤、脂肪、肌肉、软骨、骨骼和许多身体分泌物。药物的分布受其固有性质影响,如分子大小、电荷、亲水性或亲脂性以及蛋白结合率。代谢主要发生在肝脏和肠道。绝大多数抗微生物药物(包括氟喹诺酮类)不能广泛代谢,而对于有广泛代谢的药物,那些已形成的代谢产物很少有微生物学活性,因此对整体性药物疗效没有意义。消除是抗微生物药物最重要的PK参数,并以全身清除率(CLT):即单位时间内药物清除的血容量(如:L/h)进行讨论。几乎所有的抗微生物药物都主要通过肾脏清除,受到药物分子量大小、蛋白结合及患者肾脏功能等因素影响。清除率部分用于确定药物的清除半衰期,即药物在体内浓度减半所需的时间。半衰期是一个更有临床意义的参数,药物在5个半衰期(例如,50%,75%,87.5%,93.8%,96.9%,见图1)后达稳,即药物浓度在体内处于平衡状态。因此,给药频率部分基于半衰期,通常是在至少3个半衰期后给药,或者剂量从身体中清除约87.5%时。例如,左氧氟沙星在血浆中的半衰期约为7.5小时,因此临床每24小时给药一次2。评估患者的清除率和随后的药物半衰期,用于调整肾功能增加或减少(包括透析)患者的给药剂量。氟喹诺酮类药物PK/PD原则 实例一名54岁的高加索女性患者由护理机构转入院,并诊断为铜绿假单胞菌引起的菌血症。根据M100文件2018版6,微生物学实验室报告左氧氟沙星对该分离菌的MIC为2μg/mL,在敏感范围内。患者的肌酐清除率(CrCl,用以评估肾功能)为80 ml/min,在正常水平。治疗团队希望将静脉用哌拉西林-他唑巴坦逐步降阶梯治疗,让患者回到护理机构口服左氧氟沙星。口服左氧氟沙星可以治疗此例感染吗?如果可以,应该使用多大的剂量?为了回答这个问题,我们首先需要知道左氧氟沙星的PK/PD疗效指数,即AUC/MIC比值。接下来,我们需要知道革兰阴性病原菌的 AUC/MIC目标。AUC/MIC目标值最初是通过体外或体内剂量分级研究(fractionation studies)确定的,并且(理想情况下)在人类 临床研究中得到验证。我们可以参照医院获得性细菌性肺炎患者的临床研究。该研究表明,当左氧氟沙星AUC/MIC至少达到87 时,病原菌清除率更高7。由此,因为MIC为2μg/mL,该患者至少需要174 mg x h/L的AUC。下一步我们可以用两种方法来处理这个问题。首先,以左氧氟沙星说明书为参考,看看口服剂量可达到多大AUC。健康志愿者的 最大口服剂量(每24小时750mg)提供了101±20 mg x h/L的AUC 2。根据初步验证,口服左氧氟沙星似乎并不适用于该患者。但可 以使用更精确的计算最终来回答这个问题。为此,应评估患者的左氧氟沙星的总清除率(CLT)。这可以通过使用已发表的群体 PK研究中的患者特定的CrCl与左氧氟沙星CLT相关的方程来实现,然后通过方程AUC=Dose/CL来确定AUC。理想情况下,群体PK分 析应该是在与问题患者匹配或相似的人群中进行的。在本案例中,我们将使用社区获得性严重感染患者组的方程式8。CL方程式 为:• 5.945+种族+(年龄X-0.032)+(CrCl X 0.07)• 针对本例患者:CL=5.945–1.486+(54 x-0.032)+(80 x 0.07)=8.33 L/h• 因此,AUC为174=剂量/8.33。求解剂量,为1449.4mg,几乎是最大日剂量750mg的两倍。因此,尽管在本案例中,MIC属于敏感范畴内,给予口服左氧氟沙星治疗并不适用于该患者。由于氟喹诺酮类药物口服生物利 用度与静脉注射相同,因此静脉注射左氧氟沙星也不能作为可选项。氟喹诺酮类药物的折点和可实现的全身PK之间的这种不 一致已经有多年的认识和报道9。这种不一致是导致 CLSI M100文件第29版中氟喹诺酮类药物敏感折点降低的原因之一10。这种 变化的动力来自以下几个因素,包括氟喹诺酮类药物对革兰阴性病原体MIC增加,PK/PD知识和技术的进步,以及支持原始折 点的临床数据匮乏11。这一变化的影响部分可以通过评估环丙沙星的PK和修订肠杆科细菌的临床折点来检验。从环丙沙星说明书中,每12小时口服 500 mg和750 mg后的AUC分别为27.4和31.6 mg x h/L。为了达到上述AUC/MIC目标87,这两种剂量可有效地用于MIC值可达0.25 μg/mL(CLSI M100-ED29中环丙沙星对肠杆菌的最新敏感性折点)。旧折点则认为0.5和1μg/mL都是敏感的,但从PK/PD的角度 来看,在肾功能正常的患者中是无法实现的。除了与PK/PD目标相关外,修订后的折点更接近于EUCAST发布的折点12。CLSI已 向美国FDA提交了一份合理性文件(rationale document ),其中概述了支持其更改折点的数据,以便综述并共识。考虑到FDA 对修订折点形成共识的日期会有延迟,已将氟喹诺酮类药物纸片扩散法和微量稀释法与参考方法BMD进行了比较,以证明更 新的2019CLSI折点具有足够的性能11。我们以一例肺炎克雷伯菌肺炎患者为例进一步说明。患者为72岁女性,CrCl为45ml/min,环丙沙星MIC为0.25μg/ml。考虑到患者的年 龄和肾功能轻微受损,可推断每12小时服用500mg或750mg剂量后,该患者的AUC将会高于说明书中列出的肾功能正常患者AUC。因 此,两种剂量都可以达到所需的AUC 21.75mg x h/L。我们可以应用一个CrCl和CLT相关的群体PK方程来验证,该方程来源于44例老年下 呼吸道感染患者13:• CLT= 8 + 0.21 x CrCl• 因此,CLT= 8 L/h + 0.21 x 45= 17.5L/h。• AUC=剂量/CL;21.75=剂量/17.5;380.63mg。以上推算表明,应避免每12小时750mg的剂量,每12小时500mg的剂量对该患者是足够的,可以降低该老年患者的潜在剂量相关毒性。总结以上案例提供了患者实际的给药建议,使我们能够评估抗微生物药物给药方案的合理性,而不仅仅是简单地参考病原菌的MIC,提示应结合感染部位和MIC和PK测量的变异性,对这些原则进行更深层次应用14。当达到抗微生物药物PK/PD目标时,临床结局最优化的概率最大。由于细菌耐药性和患者临床复杂性的增加,氟喹诺酮类药物的标准群体剂量很少能满足某些患者的PK/PD目标,例如危重症患者、影响PK的病理生理学紊乱的患者,这些患者PK/PD是否能达标将事关生死。因此,临床医生在确定抗微生物药物给药方案时,有必要通过PK/PD原理来理解和使用精确的药物剂量。应颖秋按:下图中,纵坐标是血清浓度,横坐标是时间(半衰期的倍数)。图中3、4、5是半衰期的倍数,右侧对应百分比是清除的百分比。引自Browne TR. Pharmacokinetics of antiepileptic drugs. Neurology. 1998;51:S2-S7.图1:达到稳态所需的半衰期及整个药物清除 参考文献1、Centersfor Disease Control and Prevention. Antibiotic Resistance Threatsin the United States, 2013. http://www.cdc.gov/drugresistanc ... reats-2013-508.pdf. Accessed January 26, 2015.2、LEVAQUIN (levofloxacin) [package insert]. Titusville, NJ; Janssen Pharmaceuticals, Inc. Revised September 2008. https://www.accessdata.fda.gov/d ... bel/2013/020634s065,020635s071,021721s032lbl.pdf. Accessed March 20, 2017.3、AVELOX (moxifloxacin) [package insert]. Whippany,NJ; Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc. Revised July 2016. https://www.merck.com/product/us ... elox/avelox_pi.pdf. Accessed March 20, 2017.4、CIPRO (ciprofloxacin) [package insert]. Whippany,NJ; Bayer Healthcare Pharmaceuticals, Inc. Revised July 2016. https://www.accessdata.fda.gov/d ... /019537s086lbl.pdf. Accessed March 20, 2017.5、BAXDELA (delafloxacin) [package insert]. Lincolnshire, IL; Melinta Therapeutics, Inc. Revised June 2017. https://www.accessdata.fda.gov/d ... bel/2017/208610s000,208611s000lbl.pdf.Accessed January 7, 2019.6、CLSI. Performance Standardsfor Antimicrobial Susceptibility Testing. 28th ed. CLSIsupplement M100. Wayne, PA: Clinical and Laboratory StandardsInstitute; 2018.7、Drusano GL, Preston SL, Fowler C, Corrado M, Weisinger B, Kahn J. Relationship between fluoroquinolone area underthe curve: minimum inhibitory concentration ratio and the probability of eradication of the infecting pathogen, in patients with nosocomial pneumonia.J Infect Dis. 2004;189(9):1590-1597.8、Preston SL, Drusano GL, Berman AL, et al. Levofloxacin population pharmacokinetics and creation of a demographic model for prediction of individual drug clearance in patients with serious community-acquired infection. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(5):1098-1104.9 、Haeseker M, Stolk L, Nieman F,et al. 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PK-PD Compass: bringing infectious diseases pharmacometricsto the patient’s bedside. J of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2017;44(2):161-177.翻译:应颖秋 北京大学第三医院审稿:王 辉北京大学人民医院     宁永忠 清华大学附属垂杨柳医院     鲁炳怀中日友好医院
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  • TA的每日心情

    2023-3-1 11:29
  • 黄师傅 发表于 2019-3-27 09:44:08 | 显示全部楼层
    谢谢分享,真正认识到PK/PD在临床中的使用,需要自己多学习!
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  • TA的每日心情

    2020-9-23 22:07
  • su603 发表于 2019-9-8 10:14:46 | 显示全部楼层
    谢谢分享,深入浅出就是这个道理
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