丙氨酰谷氨酰胺注射液的临床药剂学调研（溶媒选择）部分整理小结

丙氨酰谷氨酰胺注射液的临床药剂学调研（溶媒选择）部分整理小结（稿2）
辛学俊，浙江省台州市第一人民医院，主任药师


摘要：
目的 评估丙氨酰谷氨酰胺注射液(下称A- Glu)超说明书选择稀释溶媒的安全性和稳定性。方法  收集统计万方数据库涉及A- Glu临床应用溶媒的相关文献，分类汇总分析。结果   共获8篇重点讨论A- Glu超说明书选用稀释溶媒稳定性问题。实验室报告7篇。肯定5%葡萄糖（GS）4文、 0.9%氯化钠（NS）3文，全合一营养液1文。研究制剂工艺1文；研究治疗中串联混合输注装置中配伍稳定性1文；考察临床应用配伍稳定性2文。另有临床超说明书选用溶媒6文：肯定NS、5% GS及全合一营养液稳定适合临床推广1文、表示超说明书配伍有良好疗效，仅不良反应发生率略高1文；统计提示选用非氨基酸溶媒比例较高1文。脓毒血症患者对照组56例应用NS  1文；超说明书选用 5% GS引发患者投诉1文。 结论  A- Glu超说明书选用5% GS和NS作稀释溶媒是安全稳定的，临床适应症的准确选择是评定用药合理性的关键环节。

关键词  丙氨酰谷氨酰  超说明书  5%葡萄糖  0.9%氯化钠  氨基酸  配伍 溶媒 稳定性

谷氨酰胺（Glutamine(下称Gln)是人体内一种氨基酸, 在各种创伤、感染等应激状态下，肌体需求量增加，Gln成为条件性必需氨基酸。由于Gln溶解度低且不稳定，研制了前体药丙氨酰谷氨酰胺（Alanyl Glutamine，下称A- Glu），在体内可分解为Gln和丙氨酸（L-Alanine，下称L-A），克服了Gln的缺点。该制剂是一种高浓度溶液，不可直接输注，说明书要求在输注前，必须与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体一起输注，1体积的A- Glu至少与5体积的载体溶液相混合。然而，临床非常多见超说明书用药，选用氨基酸之外的其他溶媒稀释应用，在药事管理处方审核点评中，屡列为不合理用药范畴，出现临床用药和药事管理不协调情况。为此，本文专项调研A- Glu稀释溶媒的研究概况，现简报如下。
1，        方法与结果
检索本人继续教育教材、丁香园网、360网及万方数据库，输关键词“A- Glu”，提取有关溶媒专题文献报告。结果，共获实验室研究报告7篇，临床超说明书选用溶媒用药获6文。
1，        1，实验室研究
文献【1】（药企）研究在室温下A- Glu与5％葡萄糖注射液（下称5%GS）或0．9％氯化钠注射液（下称NS）的配伍稳定性，24h内检查配伍液性状、pH、渗透压、A- Glu标示含量、有关物质、以及5一羟甲基糠醛等指标的变化，结果各指标均未见明显变化。结论：A- Glu与5％GS或NS配伍后在24h内稳定。
文献【2】与【4】（临床专业）为同一研究。模拟临床用药，在室温条件下，测定A- Glu与5％GS配伍液，24 h内各时间点样品外观性状、渗透压、pH值、A- Glu含量等指标，均未见明显变化。结论：两药配伍后在24 h内稳定，可安全地配伍使用。
文献【3】根据A- Glu与茚三酮反应吸收光谱，测定A- Glu含量，考察室温下6 h内A- Glu（1：5体积）与6种溶媒（①NS；②5％GS；③5％葡萄糖氯化钠；④10％果糖；⑤乳酸林格液；⑥复方氨基酸；及多种微量元素的配伍液性状、含量。结果，6h内各组外观未见明显变化；0～6h②与⑥（复方氨基酸、5％GS）组配伍液，A- Glu含量变化无显著差异（P〉0．05）；其余各组①③④⑤与A- Glu配伍后，组间差异非常显著（P〈0．01）。结论：A- Glu的最佳载体为5％GS和复方氨基酸注射液。
文献【5】研究A- Glu的制备工艺和稳定性。通过对关键控制点活性炭用量、pH 值、灭菌参数、充氮与否的筛选确定最佳处方，考察样品的稳定性。结果：最佳处方关键控制点为活性炭用量0.05%，pH 值为5.4～6.0，灭菌参数为115℃、30min，配制及灌装过程全程充氮，以该处方制备的样品在市售包装条件下经加速、室温留样考察，质量稳定。
文献【6】（药企）研究A- Glu与全合一营养液的配伍稳定性。将含A- Glu的全合一营养液置室温（约 25 ℃）下，24 h 内检查性状、pH 值、渗透压、A- Glu含量、脂肪乳粒径分布及细菌内毒素等指标。结果：24 h 内脂肪乳粒径略有增大，其他指标均未见明显变化。结论 ：两者配伍后在 24 h 内稳定。文章论述了渗透压与静脉给药途经的选择，及与“全合一”配伍研究的临床意义。
文献【7】医院药学考察临床治疗中串联混合输注装置中A- Glu的配伍稳定性，选取临床常配伍的两种氨基酸注射液， 经串联输注装置连接后滴注， 测定不同时刻流出的输注液 pH值、渗透压、不溶性微粒数和A- Glu含量。结果，在串联混合输注方式下，实验各配伍组pH值、不溶性微粒数量随时间变化不明显，但渗透压和A- Glu含量在输注0．5 h 时变化较大。结论： 串联混合输注装置在整个输注过程中不能很好混匀A- Glu， 建议尽可能提前混匀各配伍溶液以保证输注过程中A- Glu的稀释比例和配伍液渗透压的稳定性。
文献【8】临床药学研究了64例胃肠道首次较大手术后A- Glu经全肠外营养临床安全性及有效性。稳定性观察指标系检测A- Glu加入5%GS，NS，氨基酸三组溶媒后的pH值及稳定性。结果，A- Glu加入NS、氨基酸两组的pH值基本恒定，分别为5.33；5.76。加入5%GS组的溶液pH值则不稳定，在5.16～4.66之间。在外观上，A- Glu加入三组溶液后均无色透明、无混浊、无沉淀物。由此，作者评论以“A- Glu加入5%GS中pH值不稳定“为由，建议最好不选用5%GS作为溶媒， 以免发生严重不良反应”，且广为文献【9】引用，反复传播。
本人认为：作者仅凭这点5%GS配伍液的pH值变化，即认定系“A- Glu加入5%GS”后“不稳定”，依据不足。因为，5%GS其本身，各瓶之间即已客观存在pH值差异，其差异的严重程度，远大于NS各瓶间的pH值变化。各药物加入5%GS中产生不同pH值变化，是临床常见的5%GS临床药剂学现象，A- Glu也不例外。可能作者不了解5%GS的临床药剂学【10】特征。
1，2，临床超说明书选用溶媒文献分析：
文献【11】 调研A- Glu肠外营养治疗患者820例，稀释溶媒：①氨基酸组220例(26.83%)；②NS组260例(31.70%；③GS组280例(34.14%)；④全合一营养液组60例；(7.31%)。结果：②③④三组超说明书选用溶液配伍稳定性均较佳，与①氨基酸组比较差异无统计学意义，（P>0.05）；结论：A- Glu超说明书配伍的NS、5% GS及全合一营养液稳定性均较佳，适合临床推广。
文献【12】点评150例A- Glu临床资料： A- Glu 1.5～2.0mL/kg＋5倍体积不同稀释溶媒配伍应用。Ａ组（复方氨基酸）50例（33.33%）；Ｂ组（NS）50例（33.33%）；Ｃ组（5％GS）50例（33.33%），各组疗效较于治疗前明显改善，组间比较无统计学意义 （P＞0.05 ）。 不良反应发生率：A组：0；B组：6%；C组：8%；B、C组与A组对比差异显著。结论：A- Glu的超说明书配伍应用的疗效良好，其安全性还有待进一步进行研究提高。
文献【13】统计药学干预前后A- Glu超说明书选用稀释溶媒（GS、NS）的变化，见表，说明非氨基酸配制比例较高，药学干预效果显著。但超说明书选用GS、NS的安全性仅引用他人观点，本组病例未作分析。本文资料说明临床非氨基酸溶媒比例较高。
表      药学干预前后A- Glu超说明书选用稀释溶媒一览表
溶媒        病例
（前）        构成比/%（前）        病例
（1 次）        构成比/%（1 次）        病例
（2次）        构成比/%（2次）
氨基酸        198        34.49        273        54.71        336        86.82
葡萄糖        239        41.64        91        18.24        38         9.82
氯化钠        137        23.87        135        27.05        13        3.36
文献【14】脓毒血症患者112例，随机分为观察组和对照组，各组56例。治疗方法，两组患者分别接受常规抗菌药物治疗，同时进行早期（48 h）肠内营养（EN） 支持，每天氮补充量为 0.2 g/kg，热量 25kcal/kg，非蛋白热量19～21 kcal/kg。观察组患者在此基础上加用注射用A- Glu 0.5 g/kg加入NS 强化的早期EN支持治疗，显著改善患者免疫功能和肝肾功能， 减少并发症的发生。本文未见稀释溶媒超说明书应用NS有异常结果报告。
文献【9】【13】【15】药学干预设立溶媒合理性评定标准：认定合理：①与可配伍的氨基酸溶液或含有氨基酸的输液相混合，然后与载体溶液一起输注；②选用5%GS或NS作为溶媒，需临用时配制，一旦配制，需尽快使用。认定不合理：不符合规定的溶媒。
文献【16】系药学干预介入3例超说明书用药溶媒引发医疗纠纷案例。药师专业解说化解纠纷。
例1，A- Glu稀释溶媒选用5% GS，未按照药品说明书要求使用复方氨基酸注射液，患者要求医护人员解释，并提出对临床治疗的不信任。临床药师查阅文献【1】，解说临床药剂学研究进展，消除了患者疑虑。临床药师对处方点评中发现5%GS作为A- Glu稀释溶媒的较为普遍情况作了反馈，建议临床按照药品说明书规定使用溶媒。
例2，注射用奥美拉唑钠 40 mg 溶解并稀释于 5% GS 250 mL 中，放置 2 h，患者发现溶液颜色变深，随即告知注射护士，护士停止注射，引起患者疑虑和对医疗安全的担忧，并投诉，药师解释并重配制，获得患者谅解。笔者发现，本文中有部分不当解读：（1）奥美拉唑专用溶媒，并非氯化钠溶液，是含络合剂（EDTA）附加专用溶媒，其作用是络合塑料包装容器释放出锌离子等，有助于提高奥美拉唑稳定性。（2）奥美拉唑配制GS 液，符合说明书，其变色问题，还有更深层的复杂因素。
     例3，胺碘酮注射液 150 mg 用NS 100 mL 稀释,静脉滴注。 在滴注过程中,患者家属对使用的药物溶媒提出异议，向医院投诉。按照药品说明书，盐酸胺碘酮注射液应使用 5% GS作为稀释溶媒。 临床药师查阅了盐酸胺碘酮注射液配伍资料，胺碘酮注射液用NS稀释后稳定性良好，其稳定性与 5% GS作为溶媒并无显著性差异【17～18】,化解了医患矛盾。笔者认为，临床药师解决了短暂的医患纠纷，临床药剂学研究仍需进一步深入。有关胺碘酮的临床药剂学研究进展，远不止于此，有专题资料较详尽【19】。

2，小结与讨论
A- Glu超说明书用药选用5% GS、NS和全合一营养液，临床应用广泛，其安全性和稳定性，有实验室研究和临床应用循证依据支持。其合理与否，关键是适应证选择。文献【9】提供适应证合理和不合理评判标准各6条，比较中肯，药学干预努力走多学科协作道路，更利于科学发展。临床药剂学涉及面广且复杂，药学人员需要更多担当，深入研究。
超说明书两溶媒5%GS或NS，虽获得配伍稳定性，但其与氨基酸合理配伍可以比5%GS更有效的促进氮正平衡。5%GS仅能满足机体对能量的需求，或许从能量角度比NS稍为合理些。从法律和医疗行为规范化的角度考虑，临床应用A- Glu时应按照说明书要求【20】。

文献
【1】=【3555】=【2666】陈邦银，孙新国 唐志江,等，丙氨酰谷氨酰胺与葡萄糖或氯化钠注射液的配伍稳定性考察.’，中国药师，2009， 12（2）：245-246；(武汉大安制药有限公司
【2】=【3816】朱鸿明 赵丹丹 李邦一，等，《中国实用医药》 2015年16期 281-281,282页 被引0次
【3】=【3819】 诸敏 王根宝 沈汶华 , 氨基酸分析仪法测定丙氨酰-谷氨酰胺的含量及输液配伍的稳定性，  杭州师范大学附属医院；《中国新药与临床杂志》 2011年30卷5期 376-379页 被引0次
【4】 =[3831] 朱鸿明 赵丹丹 李邦一 张玫，丙氨酰谷氨酰胺注射液与5％葡萄糖注射液配伍的稳定性研究；《中国医院用药评价与分析》 2015年5期 595-596,597页(1，主治医师，消化药学) 北京宣武医院消化科；被引5次
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【6】 =【3837】 施海斌 张军东 廉云飞，等，含丙氨酰谷氨酰胺全合一营养液的配伍稳定性考察；上海信谊药厂；《上海医药》 2014年13期 73-76页 被引5次
【7】=【3552】. 张程亮 冯承阳 徐艳娇，等，串联混合输注装置中丙氨酰谷氨酰胺配伍稳定性考察；《医药导报》 2015年34卷12期 1657-1659页，华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，
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百度文库，https://wenku.baidu.com/view/5632e23731126edb6f1a103a.html
【9】=【3843】 邵晓丽 倪佳，药学干预对丙氨酰谷氨酰胺合理使用的效果分析; 《中国基层医药》 2017年24卷3期 387-390,391页，（大同煤矿集团有限责任公司总医院药学部, 山西）
【10】葡萄糖注射液的临床药剂学，作者：辛学俊；来源：台州市第一人民医院；
http://www.tzrmyy.cn/info/1357/；或：http://www.doc88.com/p-9903953414774.html
【11】=【3824】许静，丙胺酰谷氨酰胺的超说明书配伍与临床应用，《航空军医》2015年9期, 连云港市第一人民医院（药学部
【12】=【3825】 王雨明，丙氨酰谷氨酰胺的超说明书配伍及临床应用; 《大家健康（中旬版）》 2017年11卷6期 133-134页;,重庆市铜梁区人民医院。
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【14】 =【3850】张风芝 李庆方 ，脓毒血症患者应用丙氨酰谷氨酰胺双肽强化早期肠内营养治疗的临床研究，《中国药房》 2017年28卷14期 1975-1978页 被引1次（聊城市人民医院营养科，山东;
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【16】=【3789】 司继刚， 注射剂溶媒选择与说明书不符致医患矛盾3例分析;，《实用药物与临床》 2015年7期 878-880页； 淄博市中心医院药学部,山东;
【17】梁卉,胡乔乔,谭爱萍. 盐酸胺碘酮注射液与 4 种临床常用输液的配伍稳定性考察[J]. 实用药物与临床,2011,14(3):231-233.
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【20】=【3847】陈璿瑛 覃防 王琳 罗全英 魏筱华，丙氨酰-谷氨酰胺的临床配制探讨; 《药品评价》 2011年08卷14期 31-33页；南昌大学第一附属医院药剂科.江西南昌 330006;南昌大学医学院药学系.江西南昌 330006;江西吉水县中医院;药剂科，江西吉水 331600; 被引10次

2019-01-05，
2019-01-08修订。2019-01-11完成

对丙氨酰-谷氨酰胺的配伍稳定性探讨我觉得并不重要，关键是要看它是否有使用的指征，如果有使用指征了，基本上是需要全合一的营养液了，此时也就符合它的说明书使用要求了，现在的问题是很多医生（可能有点打击过大）还是一知半解，把它当作普通氨基酸在用，而药学专家拼命去找依据来解释其配伍问题，我觉得有点找错方向了。

丙氨酰谷氨酰胺在临床应用还是有很大的问题，没有严格按指针使用，使用时也未按规定同事补充氨基酸