淄博市中心医院药学通讯2018年第1期

123456 · 发表于 2018-9-30 14:40:23

淄博市中心医院药学通讯2018年第1期（总第109期）

本期目录
一、盐酸氨溴索注射液超说明书用药探讨················1
二、肾上腺素用于过敏性休克使用方法分析·············3
三、参加癌痛规范化治疗示范病房评审的一点体会··· 6
四、新西兰医院药学参观掠影····························· 13

一、盐酸氨溴索注射液超说明书用药探讨
   氨溴索（ambroxol）又名溴环己胺醇，是溴己新在人体内的活性代谢产物，盐酸氨溴索注射液于1978年首先在德国上市，目前已成为呼吸系统疾病的常用治疗药物，氨溴索通过促进肺表面活性物质的分泌及气道液体分泌，使痰中的黏多糖纤维蛋白分解，促进黏痰溶解，显著降低痰液粘度，增强支气管黏膜纤毛运动，促进痰液排出，改善患者通气功能。临床主要适用于伴有痰液分泌异常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病；手术后肺部并发症的预防性治疗以及早产儿及新生儿呼吸窘迫综合征（ARDS）。盐酸氨溴索注射液说明书中推荐的用法用量为：成人及12岁以上儿童，每日2～3次，每次15mg，慢速静脉注射；严重病例可以增至每次30mg，每日最大剂量为90mg。在本院处方分析中，存在有盐酸氨溴索注射液大剂量使用和雾化吸入给药等超说明书用药的情况，下面作一探讨分析。
1.盐酸氨溴索注射液大剂量使用
盐酸氨溴索在临床上超说明书大剂量使用，文献报道使用剂量从90mg/d到1000mg/d不等。主要适用人群有ARDS、呼吸机相关性肺炎（Ventilator Associated Pneumonia，VAP）、开胸手术围术期肺保护、吸入性肺炎等。
   刘慧琳[1]等观察71例VAP患者，比较不同剂量氨溴索对患者临床疗效的差异。其中常规剂量组为氨溴索注射液30mg，静脉给药，tid，大剂量组氨溴索剂量为300mg，静脉给药qd。结果：两组患者在住院天数、机械通气时间、48h内再次气管插管概率和病死率等指标方面，大剂量氨溴索组较常规剂量组更有利于控制VAP，改善临床症状，促进患者康复。在本研究中两组患者均未出现明显的不良反应，具有良好的安全性。Wu等[2]应用Meta分析对大剂量氨溴索（≥15mg /kg或1000mg/d）辅助治疗急性肺损伤（Acute Lung Injury，ALI）/ARDS的效果进行评价，该研究纳入中国地区10项RCT试验共计508个病例。结果显示：相比常规治疗，大剂量氨溴索辅助治疗可提高PaO2/FiO2，SaO2。并且大剂量氨溴索治疗表现出具有降低血清TNF-α和IL-6及升高SOD水平的效应。研究分析大剂量氨溴索之所以表现出上述治疗效应与其具有的抗氧化与抗炎作用有关。
   国外已有大剂量盐酸氨溴索注射液的制剂产品（规格1000mg/50ml）上市，其药品说明书对预防ARDS及术后肺不张患者的推荐日剂量为1g，并根据临床情况推荐了不同的疗程。广东省药学会《超药品说明书用药目录（2017年版）》指出大剂量氨溴索（1000mg/d）可用于接受胸外科手术的高危患者。德国版氨溴索 (沐舒坦)说明书已批准氨溴索用于成人手术后肺部并发症的预防性治疗，并指出用于重症患者的预防剂量可达1g/d （疗程为5d），《中华心胸血管外科杂志》2009 年第8 期《胸外科围手术期肺部并发症防治专家共识》提及上述用法。因此大剂量氨溴索的使用是有一定的共识基础的。在我国，大剂量氨溴索注射液（日剂量>90mg）为超说明书用药，应有明确的适应证，患者知情同意，并在病历中注明原因。
2. 氨溴索注射液雾化吸入
   国外已有氨溴索雾化吸入剂型上市，与安慰剂相比，氨溴索雾化吸入剂能降低术后肺部并发症、肺部感染、肺不张及呼吸衰竭的发生率、降低术后抗菌药物使用时间及住院天数等，差异具有统计学意义。国内企业还没有专门氨溴索雾化吸入剂型上市，我院只有氨溴索口服剂型和注射剂型。经调查，我院部分科室使用氨溴索注射剂雾化吸入，每次使用剂量一般为15～30mg，bid～tid，一般同时联合氨溴索注射液静脉注射，预防及治疗术后肺部感染。但氨溴索注射剂型用于雾化吸入存在不妥之处：
①《中华医学杂志》2016年第34期《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专
家共识》提到：国内盐酸氨溴索为静脉制剂，不建议雾化吸入使用。说明书中未提及雾化吸入用法。药品说明书具有法律效力，一旦出现纠纷，难以解释。
②从雾化吸入疗法本身来说，有效雾化颗粒的直径要求雾滴在3～10μm
才有利于沉积于气道内。氨溴索注射液雾化后的理化特性、药物的稳定性、颗粒大小等未见有相关研究数据。
③注射液中的辅料柠檬酸、磷酸氢二钠等可能对气道有损害作用，可能有导致支气管痉挛的风险。

参考文献：
1．刘慧琳，田兆兴，郑亚安等. 大剂量氨溴索对呼吸机相关肺炎患者的临床疗效观察[J]. 中华医院感染学杂志，2013, 23（18）：4381-4383.
2. Xiangdong Wu BD, Suwei Li MD, Jiuzhi Zhang MD,et al. Meta-analysis of high doses of ambroxol treatment for acute lung injury/acute respiratory distress syndrome based on randomized controlled trials[J]. The Journal of Clinical Pharmacology, 2014, 54(11):1199-1206.

二、肾上腺素用于过敏性休克的使用方法分析
   肾上腺素（adrenaline）是肾上腺髓质的主要激素，其生物合成主要是在髓质嗜铬细胞中首先形成去甲肾上腺素，然后进一步经苯乙胺-N-甲基转移酶（phenylethanolamine N-methyl transferase,PNMT）的作用，去甲肾上腺素甲基化生成肾上腺素。目前临床上使用的肾上腺素为化学合成品。肾上腺素规格一般为1mg（1ml），即其原液浓度为0.1%或者标为1：1000。肾上腺素在中性或碱性溶液中不稳定，一般使用肾上腺素的酸性酒石酸盐注射液或盐酸盐注射液，重酒石酸肾上腺素1.8mg或盐酸肾上腺素1.2mg约相当于肾上腺素1mg，制剂一般以肾上腺素的含量进行标识，不计算酸根的剂量。肾上腺素为肾上腺素能α受体和β受体兴奋剂，是抢救过敏性休克的重要药物，经调查肾上腺素救治过敏性休克临床常用的方法有3种：皮下注射（ih）、肌内注射(im) 和静脉注射（iv），这三种用法哪一种更好呢？先从肾上腺素的药理作用说起。
1.肾上腺素药理作用
(1)作用于心脏。肾上腺素作用于心肌、传导系统和窦房结的β1受体，提高心肌的兴奋性，加强心肌收缩性，加速传导，增加心率，发挥正性肌力作用（positive inotropic action）。由于心肌收缩力增强，心率加快，故心输出量增加。肾上腺素能舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，作用迅速，是一个强效心脏兴奋药。由于其提高心肌代谢，心肌氧耗量增加，心肌兴奋性提高，如剂量过大或静脉注射过快，可引起心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤。
(2)作用于血管。肾上腺素主要作用于小动脉及毛细血管前括约肌，因为这些小血管壁的肾上腺素受体密度高；而静脉和大动脉的肾上腺素受体密度低，故作用较弱。体内各部位血管的肾上腺素受体的种类和密度各不相同，所以肾上腺素对各部位血管的效应也不一致，以皮肤粘膜血管收缩为最强烈；内脏血管，尤其是肾血管，也显著收缩；对脑和肺血管收缩作用十分微弱，有时由于血压升高而被动地舒张；骨骼肌血管的β2受体占优势，呈舒张作用；其舒张冠状动脉，部分原因可能是心脏兴奋后心肌代谢产物腺苷增多，腺苷能促使冠状动脉扩张。
(3)血压影响。皮下注射肾上腺素治疗量（0.5～1mg）或低浓度静脉滴注（滴速10μg/min，相当于1mg滴注时间为100min）时，由于心脏兴奋，心输出量增加，外周血管收缩，故收缩压升高；而骨骼肌血管舒张作用对血压的影响，抵消或超过了皮肤粘膜血管收缩作用的影响，故舒张压不变或下降；此时身体各部位血液重新分配，更适合于紧急状态下机体能量供应的需要。较大剂量静脉注射时，收缩压和舒张压均升高。
(4)作用于支气管。肾上腺素能激动支气管平滑肌的β2受体，发挥较强的支气管舒张作用，并能抑制肥大细胞释放组胺等过敏性物质，作用于α受体可使支气管粘膜血管收缩，降低毛细血管的通透性，有利于消除支气管粘膜水肿。
(5)对机体代谢影响。肾上腺素能提高机体代谢，治疗量可使耗氧量升高20%～30%，由于肾上腺素的α受体和β2受体的激动作用都可使肝糖原分解，其升高血糖作用较去甲肾上腺素显著。此外，肾上腺素尚具降低外周组织对葡萄糖摄取的作用，肾上腺素还能激活甘油三酯酶加速脂肪分解，使血液中游离脂肪酸浓度升高。
2.临床适应症
肾上腺素临床上常用于抢救过敏性休克、心脏骤停（有时被直接注入心脏，但目前推荐静脉注射给药）、支气管哮喘（心源性哮喘禁用）、与局麻药合用（延长局麻药药效并减少手术部位出血）、鼻黏膜和齿龈出血（将浸有浓度为1:20000～1:1000溶液的纱布填塞出血处）等。
3.肾上腺素用于过敏性休克使用方法
(1)《马丁代尔大药典》关于肾上腺素用法用量的描述
肾上腺素一般经肌内注射给药，也可皮下注射。紧急情况下，可用稀释的肾上腺素溶液（浓度为1：10000，即原液稀释至10倍）进行非常缓慢的静脉推注或者静脉滴注，静脉给药后最好继续给予20ml的静脉输液（不含肾上腺素）。治疗过敏性休克的常用剂量为0.5mg肌内注射，如有需要每5min重复一次，0.3mg适合紧急情况时自我给药。儿童用药量取决于年龄和体重，一般为10μg/kg肌内注射。
(2)相关专家共识关于肾上腺素使用的说明
青霉素皮试专家共识：皮试中发生过敏性休克等严重速发性过敏反应，应及时就地采取抢救措施，予以肌内或皮下注射肾上腺素，成人0.3～0.5 mg；儿童10μg/kg体重，最大0.3mg，每15～20分钟可重复。
围手术期过敏反应诊治的专家共识：及时静注小剂量肾上腺素。肾上腺素的β2受体激动作用可以缓解支气管平滑肌痉挛，α受体激动作用可以使皮肤、黏膜、内脏血管收缩，并能兴奋心肌、增加心输出量，使血压上升；同时能够抑制炎性介质释放，是过敏性休克的首选抢救药物，可静注0.3～0.5mg，5～10分钟重复注射，必要时持续静脉输注1～10μg/min。
(3)关于肾上腺素静脉注射、皮下注射与肌肉注射的区别
《Anaphylactic shock：mechanisms and treatment》文献中提到，在英国肾上腺素是以肌内注射为首选，而在美国和瑞典等国家推荐首选皮下注射。经临床使用比较，皮下注射比肌肉注射吸收慢，完全吸收需要6～15分钟。相关研究显示，皮下或肌内注射对患者相对安全，不良反应较少见；而将0.1%肾上腺素稀释至10倍后缓慢静脉注射也是相对安全的，但用0.1%的肾上腺素不经稀释直接快速静脉推注是相当危险的。
虽然肾上腺素静脉给药抢救过敏性休克作用迅速，恢复时间早于肌注，但休克完全恢复的时间与肌注无明显差异，说明肾上腺素肌注的吸收性好，在紧急情况下应采取最方便、最快捷的方法给药，应先肌注给药后，再建立静脉通路，这样不易延误抢救时机。剂量选择要适中，用量过大可能会导致严重的心律失常、高血压，甚至引发脑出血，应引起注意。
4.关于肾上腺素小剂量多次给药和大剂量给药的区别
   研究发现，小剂量反复静脉给药（0.1～0.3mg稀释10倍）可改善病人自觉症状，减少不良反应，提高抢救成功率，是抢救过敏性休克重要而有效的方法。在常规剂量应用时血压回升后，病人常出现严重的不良反应如心悸、烦躁、焦虑、恐惧、震颤、皮肤苍白、濒死感，并可出现心绞痛、心律失常，虽血压回升但病人自觉症状无明显改善，而小剂量静注组不良反应明显减少且病人自觉症状明显减轻。这提示肾上腺素单次使用剂量不可过大。
   小结：综合以上所述，过敏性休克发生后，应立即使用肾上腺素，肌内注射、皮下注射和稀释后静脉注射都是可使用的方法，肌内注射使用方便快捷，且较皮下注射起效更快，首次剂量成人一般以0.3～0.5mg为宜，5～10分钟后根据病情可重复注射，必要时持续静脉输注1～10μg/min。如选择静脉注射作为抢救手段时，建议肾上腺素稀释10倍后缓慢静脉注射。儿童肾上腺素用量一般为10μg/kg体重，最大剂量为0.3mg。

三、参加癌痛规范化治疗示范病房评审的一点体会
   2018年1月份下旬，我参加了省卫生计生委组织的癌痛规范化治疗示范病房的评审工作，先后参加了济南市中心医院、济南市章丘区人民医院、山东大学齐鲁医院、山东省千佛山医院和山东省立医院等五家医院的评审。评审组由医疗、护理和药学三方面人员组成。作为药学评审员，按照评审标准，我重点了解医院麻醉药品管理情况，检查了麻醉药品门诊处方和住院处方，查阅住院病历，访谈患者，评价处方用药的合理性、规范性和安全性。在评审过程中认真向临床专家和护理专家学习，共同讨论交流合理用药问题。目前我市多家医院正在创建癌痛规范化治疗示范病房，以下是我参加评审工作的一点体会，其中有的用药观点不一定正确，在此提出来大家共同讨论。
1.癌痛规范化治疗示范病房。癌痛规范化治疗示范病房英文全称为：Good Pain Management Ward（简称GPM-Ward或GPM），意思是良好的疼痛管理病房。为加强疼痛患者尤其是癌痛患者的规范化镇痛治疗，国家卫生计生委于2011年启动了GPM- Ward的创建工作，当时山东省有2家医院即青岛医学院附属医院和济南市章丘区人民医院通过了国家卫生计生委的评审。山东省卫生计生委近几年也在督导落实并启动了GPM-Ward的创建和评审工作。
2.药学评审要点：（1）根据WHO三阶梯止痛原则及《癌症疼痛诊疗规范》，癌痛药物治疗以口服缓释阿片类药物作为主要给药途径，只在患者不能口服的情况使用其他剂型或者治疗手段；（2）弱化二阶梯给药，简化滴定流程，快速控制疼痛，及时为患者提供规范化治疗方案，因病施治，及时早期应用强阿片类药物；（3）做到按时给药，不长期使用短效阿片类药物用于疼痛长期维持治疗；（4）不超过限定日剂量使用非甾体抗炎药和含对乙酰氨基酚的复方制剂，短效阿片类药物仅限于滴定及爆发痛处理，注重剂量个体化治疗及积极预防不良反应；（5）阿片类止痛药物，医院至少配备3个品种，每个品种不少于2个规格（包括硫酸吗啡缓释片、羟考酮缓释片和羟考酮即释胶囊或吗啡即释片），空安瓿和废贴回收要严格管理；（6）提供纳洛酮等阿片类药物中毒解救药物；（7）不限制单张处方阿片类药物的剂量，不得限制阿片类药物单次剂量及门诊患者获得缓释制剂15日用量；口服短效阿片类药物仅限于爆发痛及滴定治疗使用，必须配合长效缓释阿片类药物使用；（8）麻醉药品处方实行电子化打印管理；（9）癌痛规范化治疗使用口服缓释阿片类药物不计入“科室药占比”和“门诊均次费用”考核；（10）保证癌症疼痛住院患者出院阿片类药物带药权利，缓释制剂为7日用量，行动不便患者可以增加到15日用量；（11）指定药师参与创建活动项目小组,负责全院癌痛规范化治疗合理用药指导，及时动态分析并公布癌痛规范化治疗不合理用药情况，每季度开展临床不合理用药督导检查；（12）每季度开展相关人员常态化培训、对不合理用药科室进行癌痛规范化治疗用药指导与培训。
3.药学评审中对几个用药问题的探讨
（1）药品配备存在的问题
①未配备口服即释制剂。在评审过程中，发现有的医院未配备吗啡或羟考酮即释口服制剂，个人认为这是个缺憾，如果患者出现爆发痛，口服即释制剂作为无创给药，服用方便，易于被患者接受，尤其夜间用药患者依从性更好。
②未配备吗啡缓释片。有的医院只供应羟考酮缓释片，未配备吗啡缓释片，没有能够配备足够的口服缓释剂型供临床使用。羟考酮缓释片实际上是含有即释成分和缓释成分的复合剂型，而吗啡缓释片只含有缓释成分。这两种缓释制剂具有各自的剂型特点。
③配备哌替啶注射液。有的医院在肿瘤病区保险柜中配备了哌替啶注射液，该药物已不是慢性癌痛治疗的推荐药物，经了解该药物常年不用，按照麻醉药品“五专管理”，护士每天交接班清点数量和批号，并作登记，增加工作量，建议病区不再备用哌替啶注射液。
（2）门诊处方分析
①一胃癌患者，开具门诊处方：硫酸吗啡缓释片30mg*200片，用法为：240mg po q12h。分析：该患者长期镇痛治疗，硫酸吗啡缓释片每次服用8片，每日用量达到16片。虽然强阿片类药物没有封顶剂量，但应考虑患者的生物利用度和药物经济性，吗啡口服有首过效应且个体差异较大（生物利用度一般为19%～47%），该患者患有胃癌，需要评估一下患者的生物利用度（可使用吗啡注射剂进行对比），如果患者口服吗啡缓释片生物利用度较低，可考虑换用注射药物剂型或芬太尼贴剂。经与临床医生交流，达成一致意见。
②一肝癌患者  吗啡注射液 10mg*2 用法为：20mg ih qd
分析：吗啡注射液一天一次用药不合理。在抽查门诊处方时，有的只使用吗啡的即释制剂作为慢性癌痛的基本治疗药物是不合理的。有的处方将芬太尼透皮贴剂用药间隔写为1/3d，建议改为q72h，口服阿片类用药间隔时间宜写成q12h，不宜开写成bid。
开写麻醉药品处方时，阿片类口服缓释制剂是可以与阿片类即释制剂（吗啡注射液、吗啡即释片、羟考酮即释片）开在同一张处方上的，即释制剂是配合缓释制剂使用，主要是用于处理爆发痛的，但不宜作为常规用药长期使用。吗啡缓释片和羟考酮缓释片开在一起就不合适了，不建议联合使用。
（3）住院处方和病历医嘱分析
①住院处方逐日开具。一肺癌患者，开具处方：可待因 30mg*18片，用法为：90mg q4h。
分析：处方显示为1日使用剂量，但经查阅病历和了解医务人员，患者实际用量要小于开方剂量，临床将患者麻醉药品多日用量开成1日用量，与《处方管理办法》要求不符。建议临床应根据患者的实际用量逐日开具麻醉药品住院处方，不可开具成盒药品（超过1日量），不能让患者自行保管使用。
②芬太尼贴剂更换时间问题。一癌痛患者，开具处方：芬太尼贴剂8.4mg*2 外用 q48h。
分析：芬太尼贴剂说明书为每72h用药一次，经与患者主管医师交流，该患者口服药物吞咽困难，使用芬太尼贴剂，但难以维持72h镇痛时间，遂改为48h更换药物一次，这与说明书要求的用药间隔不符，个人认为：芬太尼贴剂之所以镇痛效果不能达到72h，主要原因是使用剂量偏小，难以保证发挥72h的疗效，若48h就更换药物，会造成药物有效成分的浪费。建议有2种办法：一是可适当增大芬太尼贴剂剂量，以控制疼痛达到72h；二是在不增加芬太尼贴剂剂量的前提下，根据患者出现爆发痛的时间，提前使用合适剂量的阿片类药物即释制剂（吗啡注射液或吗啡即释片）或者阿片类缓释制剂，以达到控制疼痛72h，就该问题与患者主管医师进行了探讨。需要注意的是，使用了72h的芬太尼透皮贴剂内仍含有活性药物，废贴应对折后回收，以防止贴剂内面直接接触他人皮肤而导致药物释放吸收。曾有一患者贴了芬太尼透皮贴剂后靠在暖气片上，导致药物释放加速，患者出现头晕、恶心、困倦等症状。发热的患者也可能会出现芬太尼贴剂释放吸收加速的情况，可会导致不良反应，应注意。国外文献报道了2例儿童接触芬太尼贴剂引起的不良事件，1例是家里老人患病使用芬太尼贴剂，家中孩子好奇，趁老人熟睡后，将抽屉中剩余药物都贴在老人身体，结果导致病人中枢呼吸抑制，昏迷不醒，幸亏家人及早发现送医，才得以救治。另有1名3岁小儿将家中存放的芬太尼贴剂模仿家人的样子贴敷在自身胸部，结果导致孩子呼吸抑制死亡，教训是惨痛的，这类高警示药品不可让儿童接触到。
③ 爆发痛处理。一直肠肿瘤合并肝转移的患者，口服羟考酮缓释片20mg q12h，分别于早8点和晚上20点服用，疼痛控制良好，最近因为病情变化，于早晨5：20出现爆发痛，医师给予布桂嗪100mg im紧急处理。
布桂嗪为弱阿片类药物，并非处理爆发痛的首选药物，建议应选用强阿片类即释制剂，可选用吗啡注射液5mg皮下注射，也可口服吗啡即释片15mg或羟考酮即释胶囊10mg来处理爆发痛。一般来说，患者连续两次出现爆发痛，就可考虑增加阿片类药物剂量。
④地佐辛与吗啡缓释片伍用问题。一患者在口服吗啡缓释片过程中，医师又给予地佐辛5mg iv。
分析：地佐辛为人工合成的混合型阿片受体激动－拮抗剂，一方面对κ受体完全激动，产生确切的镇痛作用，同时又部分拮抗μ受体，使呼吸抑制和成瘾的发生率降低，其镇痛效果是哌替啶的5～9倍，与吗啡相当。地佐辛肌内注射或皮下注射后快速且完全被吸收，静脉注射15min内开始起效，半衰期为2.2～2.8h，镇痛可维持4h。地佐辛镇痛具有“天花板效应”，临床使用一次最大剂量为30～50mg，超过此剂量镇痛作用增加不明显。根据NCCN成人癌痛指南和EAPC阿片类癌痛药物治疗指南：混合激动-拮抗剂、部分激动剂和安慰剂不被推荐用于癌痛治疗，地佐辛镇痛效果只能持续4h，作用时间短，属于短效阿片类药物，不建议地佐辛作为慢性癌痛的长期治疗。因地佐辛成瘾性较强阿片类激动剂小，未纳入麻醉药品管理，列入了第二类精神药品管理。
（4）吗啡注射液使用方法。吗啡注射液因生产厂家不同，其说明书使用方法有所不同，有的说明书吗啡没有肌内注射的用法，主要推荐皮下注射和静脉注射。那么，对于慢性癌痛按时给药的患者，为什么首选皮下注射呢？吗啡注射液静脉泵入或稀释后静脉滴注，药物直接进入血液循环，10分钟之内即起效，为“速效制剂”；吗啡肌内注射，肌内组织血管吸收药物较为迅速，有一个相对药物峰值，似变为“普通起效制剂”；吗啡皮下注射，药物注射入结缔组织，药物吸收较肌内组织略慢一些，血药浓度较为平稳，持续时间较长，相比更象是“缓释制剂”。因此，吗啡皮下注射较肌内注射可保持一个较长时间的比较平稳的血药浓度，且药物不易产生耐受性。
（5）阿片类药物剂量换算关系。吗啡注射液10mg与吗啡缓释片30mg等效，主要原因是吗啡口服吸收具有首过效应，生物利用度为19%～47%，平均值大约为33%左右，口服吗啡缓释片30mg实际吸收量约为10mg。羟考酮缓释片10mg大约与吗啡缓释片15～20mg等效，主要原因是羟考酮口服生物利用度大约是口服吗啡的1.5～2倍。
（6）关于口服制剂直肠给药的问题。在评审过程中，与临床医师讨论了吗啡缓释片和羟考酮缓释片直肠给药的问题，主要适用于食管狭窄吞咽困难患者，显示出一定疗效，但这是超说明书用药，需要患者知情同意，在病历中注明理由。口服制剂直肠给药不是提倡的用药方法，患者还是可以选用芬太尼贴剂或阿片类注射剂，口服片剂直肠给药会对患者心理上造成影响，用药不方便，患者会感觉不舒服，难以接受。如确需直肠给药，药片不要塞入直肠内太深，距离肛门2～3cm为宜，这样就可以避开肝脏首过效应，直接进入血液循环，对于受肝脏首过效应影响大的吗啡缓释片尤其应注意，如果以后市场上能提供吗啡或羟考酮的直肠栓剂就能解决这个问题了。
（7）便秘改善药物。便秘是阿片类药物最常见的不良反应，发生率达到90%以上，主要是因为阿片类药物导致结肠张力高持续存在，患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘产生耐受，一旦开始应用阿片类镇痛药物，医师就应该为其处方预防便秘的发生。患者应注意多饮水，多吃富含纤维素的蔬菜水果等食物，适当运动，养成按时排便习惯；若患者三天未排大便，或每天解大便但排解时干结困难，就应该给予积极的治疗，应常规给予缓泻剂预防阿片相关性便秘，阿片类药物增加剂量时泻药也相应增加剂量。有效防治便秘不仅可以改善患者的症状，还能增加镇痛药物的生物利用度，提高镇痛效果。给予缓泻剂时要根据患者的个体因素（如年龄和体能状态等）谨慎选择合适的剂量，避免通便治疗所致的电解质丢失、痉挛性腹痛等不良反应。对于顽固性便秘，联合不同机制的通便药物比单药治疗效果好。
①容积性泻药。该类药物是指不被肠壁吸收，通过吸收肠管内水分后膨胀，从而增加大便量，扩张肠道容积，刺激肠蠕动，引起排便反射，进而起到缓解便秘症状的一类药物，容积性泻药不会直接刺激肠粘膜，不会引起肠粘膜损伤。改善阿片类药物所致便秘最常用的容积性泻药是聚乙二醇散、聚卡波非钙片等。大分子聚乙二醇(4000)是线性长链聚合物，通过氢键固定水分子，使水分保留在结肠内，增加粪便含水量并软化粪便，恢复粪便体积和重量至正常，促进排便的最终完成，从而改善便秘症状，其在人体内既不被消化道吸收也不参与生物转化。聚卡波非钙片的活性成分是二乙烯基乙二醇交联丙烯酸共聚物的钙盐，为亲水性树脂，是一种吸水性的高分子聚合物，在胃酸环境下脱钙，生成聚卡波非。聚卡波非不吸收入血，在肠道内吸水膨胀，保持肠道合理的水分、刺激结肠蠕动，从而排便。该药物在酸性环境中可吸收10倍于自身重量的水分，在pH值大于4时膨胀率显著增加，在中性或弱碱性环境中可达自身重量的60～100倍。其具有抑制腹泻和改善便秘的双重作用，每次饭后用足量水送服。
②渗透性泻药。渗透性泻药有的分类方法将其归入容积性泻药。主要有乳果糖口服液、甘露醇、硫酸钠、硫酸镁等。乳果糖为半乳糖和果糖组成的双糖，它在小肠内不被消化吸收，故能导泻，乳果糖进入结肠后被细菌代谢成乳酸等，进一步提高肠内渗透压，产生轻泻作用。甘露醇、硫酸钠、硫酸镁等其在肠道内难以吸收，口服后形成高渗透压而阻止肠内水分的吸收，扩张肠道，刺激肠壁，促进肠道蠕动，一般空腹应用，并大量饮水，1～3小时即发生下泻作用，排出液体性粪便，导泻作用剧烈，故临床主要用于肠镜准备、排除肠内毒物及某些驱肠虫药服后连虫带药一起排出。这类药物中预防阿片类药物便秘最常用的是乳果糖口服液，在此次评审过程中访谈患者时，遇到一癌痛患者合并有糖尿病，医师开具乳果糖口服液预防便秘，患者口服后感觉药物甜味较重，担心对血糖控制不利，用药依从性差，我向患者介绍了乳果糖的作用机理，其分解出的果糖成分在常用剂量下不会对血糖产生不利影响，患者听取了我的建议，表示按照医嘱继续用药。
③刺激性泻药。是指作用于肠神经系统，增强肠道动力和刺激肠道分泌，从而导致排便的一类药物，本类药物与肠粘膜直接接触后，使粘膜通透性增加，电解质和水向肠腔渗透，从而使肠内液体增加，引起导泻。这类药物常用的有番泻叶、酚酞片（果导片）、蓖麻油、大黄、芦荟胶囊、比沙可啶（便塞停）、麻仁丸等。患者一般初始服用刺激性泻药效果显著，患者长期服用后可会产生严重的药物依赖性，药物的用量会越来越大，甚至可能损伤肠壁末梢神经和肌肉组织，由功能性便秘发展为难以治疗的器质性便秘。因此这刺激性泻药宜短期、间断性使用。大黄、番泻叶中含有蒽醌类成分，长期使用会导致大量色素在肠粘膜中沉积，使肠道表面变成黑色，即结肠黑变病，甚至癌变。在评审过程中，了解到一名长期使用番泻叶的患者用药初期效果良好，持续用药近2年后，逐渐失去促进通便效果，对其他药物疗效也很差，只能定期灌肠通便，肠镜检查，患者结肠颜色变为黑色，皱襞消失，几乎失去了蠕动功能。因此，刺激性泻药，尤其含有蒽醌类成分的中药，不建议长期大剂量使用。
④润滑性泻药。这类泻药能润滑肠壁、软化大便，使粪便易于排出。常用的有开塞露和液体石蜡。常见的开塞露有两种制剂，一种是50%甘油制剂，另一种是山梨醇（辅料硫酸镁）制剂。两种制剂成分不同，但原理基本一样，都是利用甘油或山梨醇的高浓度，即高渗作用，软化大便，刺激肠壁，反射性地引起排便反应，再加上其具有润滑作用，能使大便容易排出。开塞露不影响营养物质的吸收，方便快捷，主要用于轻中度便秘。液体石蜡是一种不被人体吸收的、无色透明的矿物油，它能阻碍肠道对水分的吸收，产生润滑肠壁、软化粪便的作用，适用于老年人与儿童的便秘，并可用于痔疮病人、高血压病人缓泻。但不宜长期或大剂量使用，以免干扰人体对维生素的吸收。其他便秘治疗药物还会常常用到活菌制剂（如酪酸梭菌散）和胃肠动力药（如莫沙必利等）。
（8）癌痛辅助药物使用。重度神经痛的患者，在强阿片类药物使用的基础上可考虑加用普瑞巴林或加巴喷丁镇痛。癌痛患者因为患者自身病情的原因，易出现焦虑、抑郁、失眠等神经精神症状，必要时可考虑奥氮平晚上用药。
   最后，对于药物难以控制的顽固性疼痛，药物出现耐受性，阿片受体不敏感或受体缺乏，可多学科会诊，给予神经阻滞等治疗办法。在评审过程中，关注了对患者用药宣教的调查了解，比如患者在使用阿片类药物过程不可以饮酒，否则可能会加重阿片类的中枢抑制和胃肠道反应。应告知腹泻患者服用阿片类缓释制剂时，可会因为肠蠕动亢进，药物不能有效吸收，药物过早排出体外，不利于疼痛控制。还应打消患者使用阿片类药物容易成瘾的顾虑，尽早使用阿片类药物，以免进展为难以控制的顽固性疼痛。

四、新西兰医院药学参观掠影
   2017年12月4日至11日，按照山东省卫生计生委的安排，我省部分医院药师一行11人组成研修团赴新西兰参观学习，顺利完成了为期8天的访学任务，我有幸参加了此次学习考察。这次省卫生计生委进行了精心组织和安排，提前组织大家在济南进行集中培训，要求认真考察学习新西兰药事管理和药学服务方面的成功经验，助力我省医院药学工作。12月4日晚间研修团成员集体从上海浦东机场乘机直飞新西兰奥克兰国际机场，经过近13个小时的飞行，于当地时间18点左右踏上了新西兰的土地，随即培训机构工作人员把我们接送到距离奥克兰100余公里的汉密尔顿的培训地，开始了为期八天的培训学习。
   新西兰培训方给我们设置了内容丰富、形式多样的学习和培训课目，相关内容都与我们在国内的工作密切相关，培训形式包括介绍性的讲座、对话式的信息交流、主题式的讨论及实地考察观摩等形式。培训地点是在怀卡托大学的Wintec教育学院。
   怀卡托大学是新西兰著名的、最具创新精神的国立教育机构，位于新西兰北岛的工业重镇汉密尔顿市，拥有现代化和智能化的教学设施和条件，与世界上许多国家的大学建立起合作关系，以医疗管理服务和理工教学而闻名。在短短一周时间里，组织机构为我们准备了系统的学习计划，有卫生部政府管理体制介绍、社区基层药学服务的医疗管理和医疗机构内的药学服务经验；培训师中有制定国家医疗政策的最高药学权威人士、负责药品引入的药品监管专员、医疗一线的临床药师和基层社区药师，此外还有医疗机构和研究实验室的实地观摩和考察，具体内容见下表：

序号	培训内容	讲者
1	wintec药物传输实验研究	Mr.Girish Nair	Wintec医疗中心主任
2	Wintec健康与社会实践教学设计	Ms.Jenny Song	Wintec讲师
3 33	Wentec健康与病因筛查实验室观摩
4	新西兰药品的引入与管理监督	Mr.Ben jones	卫生部医药安全专员
5	怀卡托地区卫生医疗资源管理	Ms.Jan Goddard	Waikato地区卫生局CEO
6	基层社区药师的药学服务技能培养	Ms.Cath Kna pton	临床药师
7	基层社区药房服务体系的建立与完善	Ms.Jane Abel	临床药师
8	新西兰医院药房药学服务发展前瞻	Dr.John Dunlop	新西兰药典委员会专家
9	怀卡托地区静脉用药调配中心参观
10	怀卡托医院药学服务探访

1.静脉用药调配中心。新西兰政府委托大输液生产企业美国百特公司（Baxter）建立了社会化的静脉用药调配中心，一进入大门迎面墙上标注着Pharmacy Services（药学服务）和To Save and Sustain Lives  (救治生命维护健康) 等字样。该中心内部设置和我们国内医院静配中心基本相同，设立有办公区、会议室、药师审方区、严格净化的配置间（生物安全柜）、打包区、药品仓库等，其主要任务是为各家医疗机构配置肿瘤化疗药物、肠外营养药物，各医疗机构内部不再设立静配中心，其他常用药物因为无需经过严格净化条件配置，在医疗机构病区由护理人员配置。新西兰信息化管理较为发达，静配中心与各医疗机构联网，静配中心药师可直接调阅患者医嘱单，利用合理用药管理系统进行审核，对处方用药有异议者，及时与医院方面沟通联系，以保障用药安全有效。社会化的集中配置可避免各医疗机构重复建设静配中心，节省开支，新西兰实行全民免费医疗，百特公司收取的配置费用最终由政府统一支付。怀卡托地区是新西兰居民最多的地区，全国一半以上的人口集中于该地区，其医疗服务水平代表着这个国家的发展水平，在整个培训过程中，大家认真学习，积极与新西兰同行交流，内容涉及到目前药师在医院的作用和价值体现、药师如何点评处方和医嘱、新西兰在合理用药方面如何管控、临床药师在诊疗过程中的职责或承担的工作、药师在患者个体化治疗或精准治疗方面的作用发挥、医疗差错情况及处理案例分析、医院对员工人文关怀的体现、药师在医疗行业中薪水待遇、用药安全管理与监测系统、药师继续教育渠道和临床药师教育体系管理、临床药师参与临床涉及的工作方面、病人及医护人员对药师的评价及期待等等，就我们日常工作关注和经常遇到的问题进行了广泛的讨论。经过一周的学习调研，基本了解了新西兰医疗体制中药学服务和发展情况，并与我国的临床药学发展进行了客观比较，剖析了我国医疗体系中药学技术服务中存在的问题和受到的制约，同时也学习了新西兰医药行业的先进的工作理念、成功的管理经验和药师们认真负责的敬业精神，园满地完成了本次培训的任务，达到了预期的目的。以下是我在静脉中心和医院现场参观学习的一点体会：
   2. 社区药学服务。新西兰分级诊疗服务完善，大多数的诊疗工作是在社区诊所完成的，只有社区诊所难以处理的急难重症才转诊到大的医疗中心治疗。在社区药师的专业能力得以较好地发挥，诊所会为就诊的居民建立医疗和用药的档案，会有专门的药师进行定期的随访，提供专业的药学服务，居民对药师的专业服务认同度较高。新西兰属于英联邦国家，医疗体系和英国很相似，人员往来交流频繁，和我们交流的社区药师来新西兰之前就在英国医院工作过十几年。近几年来，新西兰政府为了减少医疗费用开支，仿照英国的做法，授予一少部分高资药师局限的专业处方权，可以为部分病情稳定的慢性病患者开具处方，提供药学服务，比如患者抗凝药物的使用管理，省去了患者再预约就医的程序，在新西兰看医生诊疗费用高，而药师的服务费用相对低不少，服务水平和服务能力并不降低，还可提高患者用药的依从性。这些费用最终都是政府来支付的。
   3.医院药学服务。印象最深的还是怀卡托医疗中心的参观和交流。医院药学部门的负责人和药师首先为我们做了两个专题报告，详细介绍了医院药学的工作服务模式，随后是座谈交流和现场参观。怀卡托医疗中心设置床位600张，全部实行预约诊疗，我们到门诊参观时大约是上午10点多，门诊大厅就诊人员很少，秩序井然，非常安静。
（1）门诊药房服务。经了解，有的医疗中心不设门诊药房，患者门诊看完病后直接到社区诊所取药治疗，医疗中心和社区诊所是联网的。但在怀卡托医疗中心还是应患者的要求设立了门诊药房，设在八层建筑的一楼，一走进门诊药房时，感觉象是进了一个自选超市，进门左手边是药架，摆满了药品，占据了房间一半以上的空间；右手边就是一些保健品、日用品和化妆品等，与日用品超市并无二致。门诊药房和社会药店的这种布局饱受争议，不少新西兰药学专家认为药房不应该经营非药品的产品，这样会分散药师的专业服务时间，难以保证药学服务质量。参观过程中遇到一位老年男性患者取药，药师便从柜台后面走出来，蹲下身子查看患者小腿部溃疡面的情况，询问着患者的病情，然后打开软膏的包装告诉患者的用药方法，耐心倾听和回答患者的问题，持续时间大约有5分钟左右（照片见附图）。药品是分类摆放的，药盒除了标注了药品的英文名称、剂量，还标注有Prescription Only Medicine（处方药）、Pharmacist Only Medicine（半处方药）和Over the Counter（OTC，非处方药），这种分类方法与我国还是有所不同的，所谓的半处方药是患者必须经过药师之手才可以得到的，药师需要提供相应的用药交待。
（2）住院药房服务。住院药房配备的全部是药品，分隔成了几个房间，有药品调配间、高警示药品（high-alert medication）间、审方间、临床药学工作室和药品仓库等。因为住院药房和药品商业公司联网，医院用药随时可以送来，医院药品仓库很小，储药量不大。药房工作人员根据分工不同，分为Assistant（助理）、Technician（技术工）、Pharmacist（药师）和Clinical pharmacist（临床药师），Assistant无需经过系统的药学教育，主要完成药品的上架摆放、清点和运送等工作；Technician主要完成处方的调配核对工作；Pharmacist负责处方审核；Clinical pharmacist负责药学服务。各类人员分工明确、各司其职。新西兰的临床药学起步较晚，正在值班的2名临床药师一名是外科专业，另一名是心血管专业，她们除了审方工作，还进行处方分析，定期到病区了解用药情况，参加病例讨论。
   病区非常安静，病房多数是单人房间，病人一般不需要家人陪护，病人入院时不需要缴纳住院押金，病人配餐也是医院免费提供。每个病区配备有一个卫星药房，大约7～8平米大小，药房人员定期清点和补充药品，普通药品就摆放在架子上，麻醉药品和部分高警示药品存放在密码柜中，护士凭密码随用随取，非常方便。
   怀卡托医疗中心的药品处方集是药学部门牵头编写的，书册很厚，内容很全面，随手翻开，看到葡萄糖酸钙注射液的说明非常详细，成人、小儿剂量、浓度、滴速、配伍禁忌、不良反应等等有几页的内容。有的药品的使用说明配着表格和插图，形象直观，容易理解。
   短短几天的培训和参观学习，给我留下了深刻的印象，新西兰与我国国情不同，只有460万人口，与淄博市人口数量相当，国土面积比山东省面积还要大出很多，国家比较富裕，医疗投入大。新西兰的医疗体制和药学工作模式有许多值得我们借鉴和学习的地方。近些年来，新西兰高等药学教育不断向美国的Pharm  D(药学博士)模式看齐，制定政策努力发挥药师在药学服务、合理用药和医疗控费等方面的作用。药师薪酬待遇在医院里也比较高，其专业技术服务得到社会的认可。
掠影附图：

百特公司静脉用药调配中心

社区药学服务讲座

社区药师交流

怀卡托医疗中心培训

医院药师交流

门诊药房

门诊药房用药交代

普通药品柜

急救药品柜

Technician在调配药品