低蛋白血症对危重症患者抗菌药物疗效的影响

文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(8) : 600-603作者：李湘燕 吕媛单位：北京大学第一医院临床药理研究所
低蛋白血症是危重症患者常见的病生理现象，文献报道血清白蛋白水平的降低可对高蛋白结合率的抗菌药物的药代动力学产生影响，进而影响重症患者抗感染治疗的疗效。因此，给予危重症患者抗菌药物时，应重视低蛋白血症对抗菌药物治疗剂量选择及疗效的影响
。一、低蛋白血症的定义成人血清白蛋白的正常值为35～50 g/L。SAFE (Saline versus Albumin Fluid Evaluation)研究将血清白蛋白<25 g/L定义为低蛋白血症，其在ICU危重症患者中的发生率为40%～50%[1]。危重症患者发生低蛋白血症的病因：(1)脓毒症、烧伤、糖尿病等使毛细血管通透性及血管内白蛋白渗漏显著增加；(2)由于应激反应或肝脏功能受损使肝脏的合成功能下降；(3)由于胃肠道功能受损导致氨基酸摄入减少，白蛋白合成减少；(4)烧伤、肾病综合征等使白蛋白排出增加。二、药物与白蛋白结合对药物代谢的影响药物与白蛋白的结合是可逆的动态平衡过程，受药物和白蛋白浓度以及某些理化因素的影响而发生动态变化。药代动力学研究结果显示，只有游离型药物才能发挥药理活性，并最终被代谢和清除；与白蛋白结合的药物则是药物在体内的储存库。游离型药物在组织中的分布范围称为分布容积。抗菌药物中已知蛋白结合率>70%的主要有氟氯西林、苯唑西林、头孢唑啉、头孢曲松、头孢哌酮、厄他培南、法罗培南、红霉素、多西环素、米诺环素、克林霉素、利福平、替加环素、替考拉宁及达托霉素等；抗真菌药物有两性霉素B、卡泊芬净、伊曲康唑及泊沙康唑等。蛋白结合率在30%～70%的抗菌药物主要有阿奇霉素、克拉霉素、哌拉西林、头孢呋辛、头孢噻肟、氨曲南、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、万古霉素和利奈唑胺等以及抗真菌药物中的伏立康唑[2]。三、低蛋白血症时抗菌药物代谢的变化危重症患者血清白蛋白水平降低而肝肾功能正常时，游离型药物增加，而由于重症患者毛细血管通透性增加，血管内液渗漏到组织间隙而导致血管外容量增加，药物更多地渗漏到组织间隙中，使分布容积增加，血管内有效药物浓度降低。肝脏和肾脏是人体主要的药物清除器官，只有游离型药物才能被清除。肝肾功能正常时，由于低蛋白血症导致的游离型药物增多可使肝肾对药物的清除增加，同时危重症患者早期心输出量增加使肾小球滤过率增加，进一步增加了肾脏对游离型药物的清除。四、低蛋白血症时抗菌药物药效学的变化低蛋白血症引起的分布容积和清除率增加导致有效药物浓度下降，使时间依赖性抗菌药物的浓度在MIC之上的时间与给药间隔的比值(fT>MIC)降低；浓度依赖性抗菌药物的峰值浓度(Cmax)与MIC的比值(Cmax/MIC)以及24 h药时曲线下面积(AUC24)与MIC的比值(AUC24/MIC)降低，从而影响疗效。危重症患者的抗感染治疗常用的抗菌药物有β-内酰胺类、碳青霉烯类和糖肽类等，均包含有高蛋白结合率的药物。(一)β-内酰胺类药物β-内酰胺类药物是时间依赖性抗菌药物，杀菌效应主要与fT>MIC相关，体外及动物实验结果显示，当β-内酰胺类药物的fT>MIC达到40%时即有抑菌效应，但青霉素类的fT>MIC需要达到50%～60%以上才能获得最大杀菌效应，而头孢菌素类要获得最大杀菌效应则需要fT>MIC达到60%～70%以上[3]。文献报道，应用β-内酰胺类药物治疗的ICU危重症患者常伴有低蛋白血症和早期肾小球滤过率升高，导致高蛋白结合率的抗菌药物有效浓度明显降低，药物的常规剂量不能使fT>MIC达标，导致临床治疗失败[4]。大多数β-内酰胺类药物的蛋白结合率为中或低度，但头孢曲松的蛋白结合率高达83%～96%。危重症患者及体外模型研究发现，在低蛋白血症但肝肾功能正常的情况下，头孢曲松的分布容积和清除率明显增加[5,6]。ICU患者给药后血清游离型头孢曲松浓度明显高于健康受试者，这一特点在肾功能受损及严重高胆红素血症时更加明显，提示危重症患者头孢曲松的蛋白结合率降低，但游离型药物浓度升高可能并不仅与低蛋白血症相关，其他一些病生理因素也可抑制药物与白蛋白的结合，进一步降低药物的蛋白结合率[7]。有研究比较了ICU中低蛋白血症患者(血清白蛋白平均值为24.5 g/L)7种β-内酰胺类抗菌药物(头孢曲松、头孢唑啉、美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、氨苄西林、苯唑西林、氟氯西林)的血浆总药物浓度及游离型药物浓度，结果发现具有高蛋白结合率的头孢曲松和氟氯西林的游离型药物浓度与总药物浓度的差异比其他几种药物更明显，氟氯西林的游离型药物浓度与血浆蛋白水平相关[8]。ICU中低蛋白血症患者甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MSSA)感染时，单次给予常规剂量2 g的氟氯西林4 h后，血清药物浓度降至1 mg/L以下，低于MIC值，提示该类患者常规剂量的氟氯西林不能获得fT>MIC的达标率(>50%)，蒙特卡洛模拟计算显示该类患者氟氯西林8 g持续滴注才能获得100%的fT>MIC的达标率[9]。单环类药物中的氨曲南在健康人中的白蛋白结合率为60%，在危重症患者出现低蛋白血症时，其蛋白结合率仅为30%，药物的清除率显著增加[10]；烧伤早期患者的药物分布容积显著增加，与血清白蛋白水平呈负相关[11]。(二)碳青霉烯类药物虽然碳青霉烯类药物也属于β-内酰胺类抗菌药物，但由于碳青霉烯类药物在fT>MIC达到40%以上就可以获得最大的杀菌效应[12,13]，因此在PK/PD研究中，通常将这类药物单独描述。碳青霉烯类药物中厄他培南的蛋白结合率达到85%～95%，研究结果显示，厄他培南治疗早期呼吸机相关性肺炎时，药物分布容积和清除率明显增加，接近健康人的2倍[14]。厄他培南常规剂量1 g，1次/d治疗白蛋白水平为24.0～30.6 g/L的ICU患者时，游离型药物浓度虽然可以在72%的给药间隔时间达到治疗浓度，但药物在白蛋白的结合位点却较健康受试者明显减少[15]。而在一项脓毒症患者的研究中，应用1 g，1次/d治疗剂量的厄他培南，接近半数的患者不能获得fT>MIC达标率(>40%)[16]。碳青霉烯类药物用于治疗肠杆菌科细菌感染的前瞻性队列研究发现，低蛋白血症患者应用厄他培南治疗的30 d病死率明显高于蛋白结合率较低的美罗培南和亚胺培南。回归分析发现，应用厄他培南的患者血清白蛋白在20 g/L时，30 d的死亡风险是白蛋白为40 g/L患者的5倍[17]。(三)糖肽类药物糖肽类中替考拉宁的蛋白结合率>90%。低白蛋白血症患者与健康受试者相比，药物的血清谷浓度明显降低，这是由于游离型药物增加导致药物的分布容积和肾清除率增加所致[18,19]。替考拉宁治疗慢性骨关节感染的研究发现游离型药物浓度与白蛋白水平相关[20]。持续血滤的患者替考拉宁与白蛋白的结合率较仅有低蛋白血症的患者低[21]。危重症患者给予替考拉宁的负荷剂量后的亚组分析发现，低蛋白血症合并高血糖的患者替考拉宁的谷浓度明显低于白蛋白水平低而血糖和白蛋白水平正常的患者，前者的药物分布容积明显高于后两组，同时发现白蛋白的糖基化降低了替考拉宁和白蛋白的结合常数[22]。这些研究结果提示，危重症患者体内的其他病生理因素可进一步影响药物与白蛋白的结合率。DALI(The Defining Antibiotic Levels in Intensive care unit patients)研究测定了ICU患者不同剂量替考拉宁药物谷浓度的达标率后发现，替考拉宁剂量在6 mg·kg－1·d－1时才能使谷浓度达到最低有效治疗浓度，合并低蛋白血症的患者白蛋白与替考拉宁的结合率可降至71%[23]。Mizuno等[24]发现，应用万古霉素治疗甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)院内获得性肺炎的75岁以上的老年患者时，低蛋白血症组(血清白蛋白<25 g/L)万古霉素的半衰期延长，在AUC24/MIC为250～450和450 μg·h－1·ml－1组中，严重低蛋白血症与28 d的病死率显著相关，同时万古霉素肾毒性的发生率在低蛋白血症组明显升高(26%, 8%，P<0.001)。(四)其他抗菌药物利奈唑胺的蛋白结合率为31%，属于中度蛋白结合率药物，危重症患者体内游离型药物浓度的变化较健康受试者明显，特别是肾功能受损和低白蛋白血症的患者，药物的蛋白结合率明显降低[25]。达托霉素的蛋白结合率达到90%～93%。严重低蛋白血症[(18±4)g/L]的烧伤患者在达托霉素治疗早期且肌酐清除率正常时，药物的分布容积及清除率较健康受试者显著升高，而Cmax和AUC24则显著低于后者[26]。达托霉素治疗血流感染及心内膜炎患者疗效的多因素分析发现，血清白蛋白水平是影响达托霉素疗效的独立因素[27]。低蛋白血症引起的药物分布容积和清除率的增加导致有效药物浓度下降，使抗菌药物的PK/PD参数达标率降低，从而影响药物的疗效。五、伴低蛋白血症的危重症患者抗菌药物的剂量优化抗菌药物的标准治疗剂量主要依据健康人和非重症患者的药代动力学数据。而危重症患者在低蛋白血症及其他病生理因素的作用下有效血药浓度降低，同时感染的细菌耐药性较高，使MIC值升高。上述两方面因素使高蛋白结合率的抗菌药物PK/PD参数达标率下降，从而影响临床疗效，因此危重症患者如出现低蛋白血症，需要考虑是否存在抗菌药物剂量不足的问题，这在危重症患者的治疗早期，即肝肾功能正常时更为突出。危重症患者出现低蛋白血症但肝肾功能正常时，如果应用蛋白结合率高的β-内酰胺类及碳青霉烯类药物，推荐给予负荷剂量，同时通过增加给药次数或延长滴注时间来保证足够的fT>MIC达标率。在应用半衰期较长的高蛋白结合率药物，如替考拉宁和达托霉素时，则推荐低蛋白血症患者增加药物负荷及维持剂量，以达到更好的AUC24/MIC达标值，保证临床疗效。烧伤患者感染早期应用达托霉素的剂量需要10～12 mg·kg－1·d－1才能达到健康受试者应用剂量为6 mg·kg－1·d－1的AUC24值[27]。其他有低蛋白血症的重症患者应用达托霉素时，在给予6～8 mg/kg负荷剂量后的维持剂量为6 mg·kg－1·d－1。总之，低蛋白血症时抗菌药物剂量的调整需要临床医生根据患者的感染部位及程度、血清白蛋白水平、肝肾功能及其病理生理状态，制定个体化治疗方案，同时开展药物浓度监测，这对重症患者抗菌药物个体化治疗方案的制定非常必要。参考文献（略）

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