瑞格列奈VS米格列奈

胰岛素分泌异常和胰岛素敏感性的改变，是糖尿病的发病机制。第一时相胰岛素分泌的受损或缺失，则是2型糖尿病患者早期的重要特征。而第一时相胰岛素分泌的临床意义，在于抑制肝葡萄糖的产生和脂肪分解，促进骨骼肌对葡萄糖的摄取和利用，达到降低餐后血糖及减轻后期高胰岛素血症的目的[1]。格列奈类降糖药，是一类主要针对第一时相胰岛素分泌异常的胰岛素促泌剂。目前国内上市的格列奈类降糖药有瑞格列奈、那格列奈及米格列奈。本文主要对瑞格列奈及米格列奈的作用机制、临床效果、药物相互作用及安全性等内容作出相关总结分析。

1作用机制   

格列奈类药物主要通过与胰腺β细胞膜上ATP依赖性K+通道结合，抑制细胞内K+外流，导致细胞膜去极化，进而引起Ca2+内流，促进胰岛素分泌。KATP通道分布于人体多个组织，由两种不同亚单位的各4个亚单位聚集而成，其中胰腺β细胞上的KATP通道由SUR-1亚单位与Kir-6.2亚单位相连接，而心肌和血管平滑肌细胞的异构体则不同，为SUR-2A和SUR-2B亚单位[2]。与瑞格列奈相比，米格列奈对β细胞上ATP依赖的K+通道（SUR1/Kir6.2）的作用具有更强的选择性，这一特性可能使得米格列奈对于心肌、血管平滑肌的不良反应弱于瑞格列奈。   格列奈类药物具有“快开-快闭”的特点，起效快，作用时间短。这种“快开-快闭”的特性，模拟生理性胰岛素分泌，起到与第一时相胰岛素分泌相似的生理效果，同时又避免了基础及第二时相胰岛素的分泌增加，预防了高胰岛素血症，且减少了低血糖的发生风险[3]。米格列奈抑制KATP通道更迅速，促使胰岛素分泌更快，同时与受体结合时间更短，低血糖风险相应更低。瑞格列奈与受体结合时间更长，稍延迟到第二时相胰岛素的分泌，因此其降低餐后血糖的同时，对FPG（空腹血糖）也有影响，低血糖风险较米格列奈更高。‍


2临床疗效

瑞格列奈与米格列奈药物之间的研究较少。金晖[4]等在初诊2型糖尿病患者中的对比研究发现，米格列奈治疗3d后总体血糖下降幅度大于瑞格列奈，尤其餐后1h血糖值下降幅度更为明显；米格列奈平均血糖波动幅度、日内血糖平均绝对差小于瑞格列奈，表明短期应 用米格列奈即能快速地恢复胰岛功能，显著降低餐后血糖，且总体血糖漂移幅度较小。随着药物治疗时间的延长，米格列奈的降糖作用更强，尤其表现在1hPG（餐后1h血糖）的降糖幅度。同时研究显示，米格列奈在改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性上作用强于瑞格列奈，HbA1c（糖化血红蛋白）的达标率更高。史伟[5]等在米格列奈与瑞格列奈分别联合二甲双胍治疗新诊断2型糖尿病患者的临床比较中，也证实了他们的观点。卫晋菲[6]等在Meta分析中提示，在降低HbA1c和FPG水平方面瑞格列奈组与米格列奈组的差异无统计学意义。而在降低2hPG（餐后2h血糖）水平方面米格列奈组的效果优于瑞格列奈组。研究表示，这是由于米格列奈半衰期短，持续时间短，抑制KATP更快，刺激胰岛素分泌更迅速，使得降低餐后血糖的速度和幅度更明显，并且明显改善血糖波动。而相关的动物实验和临床试验，也证实了米格列奈降低餐后血糖的疗效更加显著。综上可得出，米格列奈临床疗效优于瑞格列奈。

3.药物相互作用［2］

CYP450是体内参与药物代谢的重要酶系，在CYP450的酶系中，CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4等亚型与药物代谢密切相关。而目前上市的药物中，约有90%以上是由这几种亚型代谢的。瑞格列奈在体内的代谢主要依赖于肝P450酶系；而米格列奈经UGT1A9和UGT1A3代谢，极少量经CYP2C9代谢。因此，瑞格列奈与多种药物存在潜在的药物相互作用，当与酶诱导剂合用时易导致降糖效果减弱，当与酶抑制剂合用时易产生因药物蓄积而导致的不良反应，如吉非贝齐与瑞格列奈同服可使健康志愿者血液中瑞格列奈AUC增加8.1倍，Cmax增加2.4倍，t1/2从1.3h延长到3.7h。米格列奈主要与葡萄糖醛酸结合，经肾脏排泄，与瑞格列奈相比，发生不良药物相互作用的风险更低。

4安全性［3］

格列奈类药物最常见的不良反应为低血糖。米格列奈因其作用时间比瑞格列奈短，低血糖风险低于瑞格列奈。但服用瑞格列奈出现的低血糖状况，均为轻度，即无需第三方协助。体重增加是降糖治疗过程中，需要被关注的不良反应之一。相关研究显示，米格列奈治疗12个月后患者体重前后对比无明显增加，而瑞格列奈增加0.35kg。合并慢性肾脏病（CKD）的患者，因考虑其肾小球滤过率（GFR）下降，在降糖药物的选择上是受限的。CKD1-2期患者各类型降糖药均可选择，而CKD3-4期或终末期肾病（ESRD）的糖尿病患者，胰岛素为主要选择。研究表明，在合并CKD3-4期的糖尿病患者中，格列奈类药物安全性良好，米格列奈无需调整剂量；当GFR＜40ml/（min·1.73m2）时，瑞格列奈应从小剂量（0.5mg tid）开始给与治疗。对终末期肾病开始持续性血液透析的2型糖尿病患者，米格列奈和瑞格列奈应从低剂量开始给药。‍

综上所述：对于格列奈类药物，可以优先考虑选择米格列奈。但选择药物时，我们应从多个方面考虑，进行精准化、个体化的治疗，以求达到最佳的治疗效果。比如患者在餐后血糖升高的同时，伴有空腹血糖控制不佳，即选择瑞格列奈更优。‍

参考文献：
[1]李春慧.那格列奈和瑞格列奈对2型糖尿病患者胰岛β细胞功能的改善作用[J].中国老年学杂志,2015,(4):895-897,898.
[2]陈頔,刘治军.不同格列奈类药物的药代动力学比较[J].药品评价,2015,(13):12-15.
[3]刘晓丹,李焱.格列奈类药物的疗效与安全性综合评价[J].药品评价,2015,(13):16-18,20.
[4]金晖,鲍洁,赵镇, 等.米格列奈与瑞格列奈对新诊断2型糖尿病的临床疗效研究[J].第三军医大学学报,2013,(3):260-263.
[5]史伟,宋玉明,刘旭阳, 等.米格列奈与瑞格列奈分别联合二甲双胍在新诊断2型糖尿病的临床价值比较[J].现代生物医学进展,2013,(32):6337-6339,6354
[6]卫晋菲,周亮,王晓青, 等.瑞格列奈与米格列奈比较治疗2型糖尿病的Meta分析[C].2016全国药物流行病学学术年会会议论文集.2016.


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