化学药物研发中杂质控制的关键技术

如今药品的安全性受到了人们的重视，而药品质量控制中的一个关键问题就是对药品中的杂质进行控制。杂质控制是化学药品研发中风险控制的重要内容之一，对药品纯度造成影响的物质统统被称为药品中的杂质。
从天然矿物、动植物中提取的有效成分，以及经过化学合成或生物合成而制得的药物，统称为化学药物。化学药品并不仅仅是指吃的化学药物，也包含了做实验用的化学试剂。美迪西提供一整套化学药物开发服务，实现首尾相接的一体化服务，提供从处方前研究、药物分析、药物稳定性研究、制剂研发、乃至全套的CMC服务在内的一站式综合服务。
因生产工艺、起始原料、药物降解等因素而存在于药物中的其他物质，这些与药物具有渊源关系的物质是杂质分析的研究对象。但是对于正常情况下本不应存在的生产过程中产品间的交叉污染、外源性污染物（如灰尘）、人为加入的毒物等不属于杂质研究范畴，而是通过GMP等管理措施予以控制的。化学药品研发中杂质控制的关键技术主要有以下3个：
1、组分微量活性评价
微量杂质组分的毒性评价属于杂质谱控制中的一个薄弱环节，以ICH的相关规定为依据，如果杂质在化学原料中的含量超过0.15%，就必须评估其限度的合理性。如果没有生物学实验数据支持可以对化合物的危险性进行初步评价和预测，主要使用定量结构性质/活性相关分析方法。
2、微量组分的结构分析
如果原料药中的杂质含量超过了0.1%，就必须进行结构鉴定。杂质谱控制理念应用的效果与是否能对药品中的杂质结构进行快速鉴别有着直接的关系。

对结构中相对复杂的药品中的杂质进行鉴别，往往是先使用分离制备技术对杂质进行分离，然后再对杂质结构进行波谱学分析解析。但是这种鉴别方法具有较低的效率，特别是难以对药品中不稳定、量少的杂质进行有效的分析。因此可以使用高分辨质谱对杂质的可能结构进行推测，然后再用波谱学分析分析杂质的结构。
3、复杂体系样本的分离分析
根据杂质属性可以将杂质分为有机杂质、挥发性杂质和无机杂质。可以使用ICP-MS对无机杂质的阳离子进行分析，药品中的阴离子主要通过离子色谱进行分析。对挥发性杂质的控制的研究焦点是残留溶剂分析。
根据有机溶剂对环境和人的危害程度分为：人体致癌物、可能性致癌物、低毒性溶剂、无足够毒性资料溶剂。药品生产过程中的有机溶剂的不同会改变残留溶剂，这也导致残留溶剂分析具有一定的不确定性。我国中检所确定了极性色谱柱和非极性色谱柱两个色谱系统，定性指标为溶剂的保留值。通过同一艘条件下的2次试验来快速筛查药品中的残留溶剂，具有良好的效果。
控制化学药品研发过程中的药品的杂质谱是保障药品用药安全的前提条件，化学药物研究是一项系统工程，各环节之间相互关联。然而杂质研究也不是一项孤立的工作，与制备工艺、稳定性、质量研究中其他项目、药理毒理及临床研究之间存在着密切关系。综合考虑并正确处理其间的关系才能有效地控制杂质，降低安全性风险。