浅析人源化小鼠模型对人类的贡献

小鼠常被用于研究癌症,小鼠肿瘤模型是常用的动物模型之一，建立一种理想的肿瘤动物模型对研究肿瘤的发病、治疗和预防有重大的意义。第一个用于癌症研究的动物模型是兔子模型，自此科学家们使用了包括细胞系、基因工程小鼠在内的多个模型来模拟人类癌症。人源化小鼠模型是指带有功能性的人类基因、细胞或组织的小鼠模型，这种模型通常被用于人类疾病体内研究的活体替代模型。目前人源化小鼠模型已经成为研究人类疾病的重要临床前动物实验模型。
1、小鼠肿瘤模型作为动物模型的优缺点：
由于直接利用人细胞及组织进行相关研究受到逻辑与伦理方面的限制，动物模型就成为人类生物学研究的替代选择。美迪西根据客户的需求提供各种有效的动物模型，用来检测药物的有效性，实验动物有非人类灵长动物、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、裸鼠等各种种类。
小鼠作为动物模型有以下优点：
（1）小鼠体积小、易维持与操作；
（2）小鼠的繁殖周期短、繁殖快，可以快速得到有统计学意义的同周龄、同性别、且足量的小鼠；
（3）有足够多的近交系小鼠肿瘤细胞系可以使用；
（4）小鼠与人在基因组和生理学等特征方面相似，目前已经有相应成熟的基因修饰技术方法等因素，使其成为广泛应用的哺乳动物模式生物系统。
小鼠作为动物模型的局限性
小鼠作为动物模型来进行医学上的研究作用巨大，但是在揭示人类生物学方面，小鼠模型仍然存在局限性。小鼠生物系统中，特别是免疫系统，与人不完全一致，突出表现在先天免疫分子方面存在许多的不同，例如，小鼠缺乏功能性的TLR10，而在小鼠体内表达的TLR11、 TLR12 和TLR13，在人体内却是没有的。
许多人致病因子和药物具有种系特异性，某些病原体引起的免疫反应特性与致病过程只针对人细胞，往往不是小鼠的感染病原体。由于这些问题及因素的存在，限制了小鼠模型成为真正能全面揭示人类生物学系统等研究的可靠性及有效工具。
因此，建立有效的人源化小鼠模型作为研究人特异性感染病原体，癌症生物学及其免疫治疗的临床前模型等方面，将发挥着越来越重要的作用。而人源化小鼠作为转化医学模型，包括再生医学、移植和免疫学等生物学研究的需求也在不断增加。美迪西根据客户的需求提供各种有效的人源化肿瘤移植模型，用来检测药物的有效性。
2、人源化小鼠模型在免疫疗法上的应用
癌症如何发生和发展，取决于它与宿主免疫系统的相互作用。其中一些最有希望的治疗方法是免疫疗法，它通过激活患者的免疫系统来攻击特定的肿瘤。为了研究这些疗法，科学家需要具有完整免疫系统的小鼠——最好是具有人类的免疫系统，这就需要人源化的小鼠模型。
为了让小鼠模型拥有人的免疫系统，科学家要将人造血干细胞（多种血细胞的前体细胞）植入免疫缺陷的小鼠体内。这一过程重现了人体免疫系统的某些方面，例如负责攻击外来细胞的白血球。然后，研究人员便可以将人类肿瘤样本（病人源性肿瘤异种移植物， PDX）移植到小鼠体内，创建更真实的人类疾病模型。PDX模型是小鼠肿瘤模型的一种，它是将肿瘤患者的肿瘤组织移植至重症免疫缺陷型小鼠(NSG)体内,并使肿瘤组织在小鼠体内生长而构建成的一种肿瘤模型。如今PDX模型越来越受到药物开发者的欢迎，药物开发商将PDX用作药物测试的试验基地，PDX模型也开始进入基础研究实验室，并且可以在市场上购买到。
3、人源化肝脏小鼠模型的建立
利用人肝细胞异种移植到受体鼠肝内建立人源化肝脏的嵌合体小鼠(人鼠嵌合肝)对药物代谢、HBV等嗜肝性病毒及其疫苗的研究具有重要意义。通过建立了人肝嵌合体小鼠模型，可为了研究人肝脏致病因子，如丙型肝炎，乙型肝炎和丁型肝炎等病毒提供可能性。应用这类模型的常用策略是首先破坏小鼠的肝细胞，使其为移植人肝细胞提供空间。
除了上述应用外，人源化小鼠还已经有应用于包括HIV，登革热病毒，EB病毒，流感病毒，伤寒/沙门氏菌，结核杆菌，埃博拉病毒，疟疾，败血症等感染性疾病的研究报道。以人源化小鼠模型为体内研究HIV不仅提供了可能性，而且已经用于HIV感染，疾病发展过程，潜伏期，以及病毒学等方面研究。
总之人源化小鼠模型作为研究疾病的活体替代模型，在阐明发病机制、药物筛选等方面具有巨大的优势和广泛的应用前景。结合现有的人源化小鼠模型构建技术，模拟人体的生理、病理变化，可以为临床应用提供新的途径，从而更好地服务于人类。