《细胞》子刊：惊天反转！扑朔迷离的阿尔茨海默病致病因素竟然可能是最常见的疱疹病毒

想想去年夏天的时候，奇点糕也在感慨阿尔茨海默这个天坑（哪年不是呢），不知道病咋来的，不知道咋治，更不知道那么多三期临床新药到底是咋不行的。

好在，最新的研究成果总算让我们在了解这个病咋来的上面又迈出了一步。

近期发表在《神经元》杂志上的一项最新研究显示，阿尔茨海默病（AD）的潜在致病因素中，竟然还有疱疹病毒的一席之地！西奈山伊坎医学院研究者分析了900余个人类大脑样本，发现AD患者脑内居然普遍高水平存在两种疱疹病毒亚型HHV-6A和HHV-7！特别是HHV-6A，它参与宿主的基因调控，波及的基因囊括了BACE1、APBB2等诸多AD风险基因！[1]

研究者也在小鼠身上验证了其通过抑制miR-155促进β-淀粉样蛋白沉淀形成、神经元丢失的作用通路。结合此前有关β-淀粉样蛋白抗病原体，以及台湾的相关队列研究，可以说病毒与AD之间的关系，快要落下实锤了！

通讯作者Joel T.Dudley教授

其实关于病毒与AD，说法由来已久，起源或许得追溯到上个世纪五十年代。但是β-淀粉样蛋白理论的簇拥实在太多，研究tau蛋白的都是少数派，更别提研究病毒的科学家了。在这一领域做了不少贡献的神经生物学家Ruth Itzhaki甚至表示因自己的学术追求而遭受过“嘲笑和极大的恶意”[2]。

从上个世纪末到这个世纪初，这群科学家孜孜不倦地钻研，提出许多AD与不同病原体相关的证据，最常被提到的是疱疹病毒科，其中就包括1型单纯疱疹病毒（HSV1）和6型人类疱疹病毒（HHV-6）。这些病毒很常见，据估计，90%的人到70岁时都会携带HSV-1，而几乎每个婴儿出生后都会感染HHV-6，这些病毒能够静静地在我们体内潜伏数十年。

诸多科研成果中，最为有力的基础科研成果莫过于去年我们曾经报道过的，由哈佛大学Tanzi、Moir两位教授团队带来的，有关β-淀粉样蛋白（Aβ）实际上是抗菌斗士的研究[3]。Aβ具有和抗菌肽类似、甚至更高的抗菌能力，会从各类微生物乃至寄生虫中保护我们的大脑。以此为基础，两位科学家大胆提出假设，Aβ沉淀只是大脑产生的免疫应激反应，真正的杀手应当是入侵大脑的病原体。如果能够找到这种病原体，我们就有可能治愈AD。

另一项临床研究成果则令这个理论站得更稳。不久之前发表的一项涉及三万余人的台湾队列研究显示，感染了疱疹病毒（HSV）的人群比没有感染的人患痴呆的风险足足高了2.564倍！而接受了抗病毒治疗之后，这些人的发病风险能够降低90%之多！[4]

这样看来，某些病毒AD凶手的身份已经呼之欲出了！特别是针对Aβ沉淀和tau蛋白缠结的临床试验屡屡受挫的当下，病毒研究的重要性愈发突出了。

细胞附近的疱疹病毒颗粒

对病毒与AD关系的最大疑惑还是在于，目前没有直接的机制证明。西奈山伊坎医学院的Joel T.Dudley教授想解决这个问题。研究者们决定直接从患者的脑组织下手，通过综合分析基因组、转录组、蛋白质组和组织病理学数据来确定病毒与AD的关系。

研究者首先分析了来自西奈山脑库（MSBB）的脑组织样本，分四个脑区，对常见的515种以人类为宿主的病毒进行了分析。

我们现在已经知道，大脑并不是个无菌室，里面存在一些细菌、病毒都是很正常的。但是异常的是，AD患者的脑组织中，两种疱疹病毒——HHV-6A和HHV-7水平居然特别高！研究者也发现HSV-1潜伏期相关转录物水平有所上升，说明存在HSV-1感染。

在另外三个队列中，有两个队列都验证了这一结果，而且综合四个队列的数据，HHV-6A和HHV-7与AD的密切关系也是鹤立鸡群。而且与另一种疾病脑组织样本的对比也说明，这种特殊性不是神经退行性疾病的普遍特征，就是AD独有的特点。

四个队列中，有三个都能看到HHV-6A和HHV-7的突出

研究者还分析了病毒水平与AD相关临床特征的关系，包括基于共识的临床痴呆评定量表（CDR）、多区域神经炎淀粉样斑块密度（APD）和Braak分级，结果也是类似的。

病毒丰度与临床评分
相关性如此密切，能够说明因果吗？研究者们进一步确认了“病毒数量形状基因座（vQTL）”，这些vQTL可以用于确定病毒在宿主基因网络中的相互作用，能够评估病毒丰度是否是AD真正的风险因素[5]。这种方法已经在心脏代谢疾病、COPD等多种疾病领域得到了很好的应用。

利用这些数据，研究者构建了病毒与宿主DNA的基因调控网络，结果真是令人大吃一惊！

看到这张图，很多对AD有所了解的读者估计都要感慨了，这么多熟悉的老朋友！早老蛋白1（PSEN1）、BACE1、淀粉样蛋白前体蛋白家族成员APBB2、APPBP2、PICALM、BIN1、PPAR-γ！随便点名一个都是AD研究的常客！

沿着AD特征继续追踪，研究者发现了与神经元丢失密切相关的基因，miR-155。这是一种具有神经保护作用的miRNA，在AD病程中能够调节Treg细胞的反应[6]，也与炎症诱导的神经功能障碍和细胞凋亡有关[7]。HHV-6A则能够抑制miR-155。

研究者选择在AD模式小鼠（APP/PS1）中敲除了miR-155基因，以观察缺失miR-155对病理学的影响。当小鼠长到4月龄的时候，敲除了miR-155的小鼠脑内具有更多、体积更大的β-淀粉样蛋白沉淀，Aβ42蛋白的水平也更高！

这说明，疱疹病毒可以通过抑制miR-155来促进Aβ沉淀的产生！

左侧敲除了miR-155的小鼠明显斑块更大
这与Tanzi和Moir教授的最新研究不谋而合。就在同一天，两位研究者也在《神经元》杂志在线发表了一篇论文，结果显示疱疹病毒糖蛋白B能够结合并诱导Aβ的抗微生物活性，针对HSV-1和HHV-6的细胞和小鼠实验都显示能够加速Aβ的沉积[8]！

不过呢，研究者自己也表示，这项研究并不足以明确证实病毒的活跃是导致AD发病的原因，但是确实给这个理论提供了目前为止最坚实的证据。Dudley教授表示，“这些病毒可能是驱动阿尔茨海默病免疫系统的重要参与者。”如果这个理论得到证实，那么对AD的研究方向很可能就要大转弯了。

目前为止，对AD的治疗都集中在减少Aβ和tau蛋白沉积上，但是从临床试验结果来看，即使达成减少Aβ沉积，患者的脑功能也未得到改善。依据这项研究，或许我们可以尝试一下抗病毒疗法。

对AD还是要保持乐观，我们了解得越多，可做得就越多，一切都在变得更好。

AD这些要素，不知道那个是因，那个是果呢

#以下是笔者的无责任瞎猜
看到这个研究，想起了不久之前关于帕金森的一篇论文。那篇说的是，帕金森的发病应当是以遗传为基础，某个“契机”诱发。巧了，说的也是另一种超常见的病毒——流感病毒。

神经退行性疾病是否都是这样类似的发病机制呢？天生基因不太对，风险比较高，然后不小心遇见了个啥，大脑过度反应，就一发不可收拾。像AD中的β-淀粉样蛋白沉淀和神经纤维缠结，以及PD中的路易小体，可能都是免疫反应的副作用。

大脑应该也想不到这些自我保护的遗留物，会对细胞造成不可逆转的损伤吧。神经元丢失了，脑功能自然变差了，毕竟人的大脑神经元是不可再生的（这个存疑，科学家们还在互相打脸中，我倾向于相信）。

不过小鼠的大脑神经元是能再生的，这个好像没什么争议。这么想，临床前研究在小鼠身上都很好用，到了人身上就不行，也挺能说通的。

那么最有希望的还是干细胞疗法了。又巧了，中科院动物所周琪研究员关于干细胞疗法治疗帕金森猴的论文最近也发了。

一切都在变得更好嘛。

参考资料：
[1]https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(18)30421-5
[2]https://www.scientificamerican.com/article/harder-evidence-builds-that-viruses-play-a-role-in-alzheimers/
[3] Kumar, D. K. V., Choi, S. H., Washicosky, K. J., Eimer, W. A., Tucker, S., Ghofrani, J., ... & Moir, R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine, 8(340), 340ra72-340ra72.
[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29488144
[5] Disentangling molecular relationships with a causal inference test.Millstein, J., Zhang, B., Zhu, J., and Schadt, E.E.BMC Genet. 2009; 10: 23
[6] miR-155 is involved in Alzheimer’s disease by regulating T lymphocyte function.Song, J. and Lee, J.E.Front. Aging Neurosci. 2015; 7: 61
[7] miR-155 is essential for inflammation-induced hippocampal neurogenic dysfunction.Woodbury, M.E., Freilich, R.W., Cheng, C.J., Asai, H., Ikezu, S., Boucher, J.D., Slack, F., and Ikezu, T.J. Neurosci. 2015; 35: 9764–9781
[8] Eimer, William A. and Vijaya Kumar, Deepak Kumar and Shanmugam, Nanda Kumar N. and Washicosky, Kevin J. and Rodriguez, Alex S. and György, Bence and Breakefield, Xandra O. and Tanzi, Rudolph E. and Moir, Robert D., Alzheimer’s Disease-Associated β-amyloid Is Rapidly Seeded by herpesviridae to Protect Against Brain Infection (2018). Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3155923 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3155923
[9]https://www.alzforum.org/news/research-news/aberrant-networks-alzheimers-tied-herpes-viruses

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