1例可疑不合理联用药物加重出血风险的分析

病例介绍患者李XX，女，74岁，因“右足大趾溃烂2月，发现血糖升高1月”于 2017-2-30就诊。诊断：1.2型糖尿病 糖尿病周围血管病变 糖尿病足 wanger分级1级2.高血压病3级 极高危。既往“高血压”病史10年，血压最高达到170/100mmHg，现规律服降压药（具体不详），血压控制可。
入院时：患者神清，精神可，口干多饮，右足大趾皮肤破溃，大小约1x1cm，右足三趾皮肤溃烂，大小约0.5x0.5cm，轻微疼痛，双足肤温低，视物模糊，四肢麻木，无发热恶寒，无头痛头晕，无心悸胸闷，无恶心呕吐，无腹痛腹泻，胃纳、睡眠可，大小便正常。近期体重无明显减轻。

体征：T 36.6℃，P75次/分，R 20次/分，BP 168/92 mmHg。身高1.50m，体重48kg，BMI：21.33kg/㎡，全身皮肤未见紫纹、瘀斑，双下肢轻度浮肿。双侧足背动脉、胫后动脉搏动消失。足部感觉减弱。患者入院当天查血、尿、便常规、凝血功能、肝功能、血脂等均未见明显异常。

下肢彩超：1、双下肢动脉硬化并弥漫性钙化斑形成。双侧胫前动脉、足背动脉部分硬化性闭塞。2、考虑左小腿下段后方局部小深静脉部分血栓形成（陈旧性？）。3、其余双下肢深静脉未见明显异常声像及血流。补充诊断：双侧胫前动脉、足背动脉部分硬化性闭塞，左小腿下段后方局部小深静脉部分血栓形成（陈旧性？）。     

入院后予以医嘱如下：药物用法时间0.9%氯化钠注射液(250ml)+血栓通粉针250mg qd 静滴2.27-3.4硫酸氢氯吡格雷片75mg qd 口服2.27-3.14泮托拉唑钠肠溶片20mg qd口服2.27-3.21阿托伐他汀钙胶囊10mg qn口服2.27-3.21甲磺酸氨氯地平片5mg qd口服2.27-3.21西洛他唑片100mg bid口服3.1-3.11尼美舒利片0.1g qn口服3.3-3.120.9%氯化钠注射液(50ml:0.45g)+头孢地嗪钠粉针1.5g bid 静滴3.3-3.130.9%氯化钠注射液(100ml)+前列地尔注射液10ug qd静滴3.4-3.21那曲肝素钙注射液4100IU皮下注射3.10-3.132017-03-04患者诉双足趾疼痛，夜间明显，右足大趾伤口已结痂，无渗液及渗血，予以加用尼美舒利止痛。


2017-03-10患者送介入室行右下肢动脉造影+右下肢动脉球囊扩张血管成形术，术程顺利，按介入室要求皮下注射那曲肝素钙抗凝，监测凝血功能，观察皮肤有无瘀斑。2017-03-11术后第二天查房患者口稍干，诉右足大趾仍有疼痛，较前减少，夜间明显，右足大趾伤口已结痂，无渗液及渗血，腰痛，右下肢酸痛，无头痛头晕，无心悸胸闷等不适，胃纳、睡眠可，大小便正常。右侧腹股沟穿刺口无渗血，右腘窝处皮下瘀斑，右足肤温正常，右足大趾伤口已结痂，大小约1x1cm。2017-03-12患者右腘窝处少量皮下瘀斑，不排除与介入后血管内皮损伤有关，明日予复查凝血功能，必要时停用那曲肝素钙注射液，予观察；


当天处理：1、患者右足大趾伤口已结痂，无渗液及渗血，右足肤温恢复正常，抗感染已足疗程，予停用头孢地嗪钠粉针；2、患者右足疼痛较前减轻，予停用尼美舒利片、西洛他唑片等。2017-03-14患者昨日至今开始出现右腘窝处皮下瘀斑，并逐渐扩大，今日开始右下肢踝关节处出现瘀斑，患者无诉右下肢胀痛、麻木，予测右小腿周径q8h，右小腿抬高30°，25%硫酸镁注射液外敷患处，急查凝血七项，急查双侧下肢动-静脉彩超。当天处理：暂停氢氯吡格雷片，降低出血风险。2017-03-15患者病情稳定，右腘窝至右踝部皮下瘀斑逐渐消退，右小腿周径同前，未见增大。辅助检查：14/3凝血七项：D-二聚体1.05↑ug/ml。


双下肢动静脉彩超：1、双下肢动脉硬化并弥漫性钙化斑形成。双侧胫前动脉、足背动脉部分硬化性闭塞；2、考虑左小腿下段后方局部小深静脉部分血栓形成（陈旧性？）；3、左小腿皮下低回声包块：考虑浅表静脉曲张并血栓形成可能；4、右侧腘窝混合回声包块：血肿形成？请结合临床；5、其余双下肢深静脉未见明显异常声像及血流。建议患者右小腿抬高30°，25%硫酸镁注射液外敷右小腿，辅助血肿消散。


2017-03-18患者右小腿瘀斑较前消退，无继续出血。2017-03-21患者右小腿瘀斑进一步消退，予以出院。案例分析虽然患者入院后就提示深静脉部分血栓，且在入院后3.10行右下肢动脉造影+右下肢动脉球囊扩张血管成形术，术后出现瘀斑和血肿考虑与手术关系密切，但从患者的用药来看，患者的出血也不能排除与药物的多联用药及不合理使用有关。首先，患者在手术前就联合使用多种可影响患者凝血功能的药物，包括血栓通粉针、硫酸氢氯吡格雷片、西洛他唑片、尼美舒利片、前列地尔注射液等，这些药物的使用虽然基本都有使用的适应症，但是对于该患者而言，是否有必要联合使用值得商榷。如西洛他唑片和前列地尔注射液均有抗血小板聚集作用及血管扩张作用，没有联合使用的必要，可以把西洛他唑片作为前列地尔注射液的口服序贯治疗。再者，患者术后，在上述药物的基础上，又加入另一种抗凝药物那曲肝素钙，虽然术中可能会与血管内皮损伤引起出血，导致瘀斑和水肿，但当前使用的多种抗凝药物也安全足以加大出血的发生几率和程度，以致于患者发生出血后虽然停用了尼美舒利片、西洛他唑片，但停药后一段时间内瘀斑加重和出现血肿，与药物的不合理多联使用密不可分。


药师建议1、在存在多种疾病或合并症的患者用药时，不能只考虑药物的适应症，还要考虑药物相互作用存在的风险，尽量避免无指征的联用；2、在不得不联用多种药物时，确实需要联合用药的应联合不同作用机制的药物，尽量选用药物相互作用较小的药物，以该患者为例，如果提前考虑到患者的出血风险，部分药物如止痛药可考虑选用对凝血功能无影响或影响较小的其他类止痛药物。

临床多种慢性病并存的现象很多，需要联合用药，联合用药时应该选择药理机制不同的药物，不能只看适应症，只有这样才能规避一些副作用。增强疗效。同一机制的口服制剂与注射剂可以作为序贯治疗的选择用药。