抗癌简史：1884～2017

癌症是目前夺走人们生命的主要罪魁祸首之一，许多人谈癌色变。而从 19 世纪中叶开始进行癌症手术，到 2017 年美国食品和药物管理局批准的第一个癌症基因治疗，人类努力抗争癌症的脚步从未停止过。今天我们就以一种编年体的方式和大家一起回顾一下人类与癌症 130 多年的抗争史。我们知道，手术是治疗绝大多数肿瘤的主要手段，而在全身麻醉出现之前，人类对手术的开展极其有限。毕竟，能承受「刮骨疗毒」之痛的人只是极少数。自从全身麻醉出现并广泛推广应用后，外科手术领域才真正是打开了发展的大门，本文就从这之后讲起。
1884 年，肿瘤根治手术的诞生

在先前单纯切除肿瘤组织的尝试中，医学研究者发现，肿瘤患者术后很快就复发了，这令当时的人很费解，直到美国巴尔的摩的外科医生 William Halsted 开创了一种新的手术方式来切除乳腺癌——乳腺癌根治术[1]。
他第一次提出了根治手术的概念：在切除肿瘤的同时，切除一定的周围组织，有助于减少疾病复发。这一概念仍然是今天很多癌症治疗的重要组成部分。

1903 年，肿瘤放射治疗的出现

在居里夫人发现镭五年后，俄罗斯的医生们首次使用这种放射性元素成功治疗了两名皮肤癌患者[2]。在随后的几十年中，放射治疗广泛用于治疗各种癌症，包括宫颈癌，前列腺癌，乳腺癌和其他肿瘤。在最初的几十年里，医生们采用了一种被称为近距离放射疗法的方法，将小块的放射性物质植入肿瘤内部或旁边，近距离向癌细胞传递放射。近距离放射治疗仍然是当今癌症治疗的重要组成部分，但已经可以更精确地靶向肿瘤细胞，同时使健康组织不受伤害。

1943 年，巴氏试验用于宫颈癌筛查，可显著降低宫颈癌死亡率

巴氏试验以其发明者 George Papanicolaou 命名。这种筛查方法可以使医生能够发现宫颈癌癌前病变并早期治疗[3]。

自 20 世纪 50 年代以来，巴氏试验的广泛使用将宫颈癌死亡率降低近 70%。

1947 年，小儿白血病首次获得缓解

波士顿儿童医院的医生 Sidney Farber 使用氨基蝶呤在一名 4 岁女孩中实现了小儿白血病的第一次部分缓解[4]。在此之前，急性白血病患儿通常在被诊断几周内死亡。虽然这种缓解到后来被证明是暂时的，但它们为数十年来治愈数千名患者的疗法铺平了道路，使大多数儿童癌症患者能够过上健康的生活。

1949 年，第一种化疗药物被批准用于癌症

在进行临床试验之后，美国 FDA 批准将氮芥用于治疗霍奇金淋巴瘤[5]。氮芥，也被称为芥子气，原本作为第二次世界大战中的生化武器。它通过称为改变肿瘤 DNA 结构，从而杀死癌细胞。它的发现促使化疗迅速进展，并且该药物今天仍然在霍奇金淋巴瘤的联合化疗中有重要价值。

1958 年，开创性使用「联合化疗」治愈白血病

美国科学家发现联合化疗，即多种化疗药物同时使用，可以使儿童和成人急性白血病得到缓解[6]。该发现为目前所有化疗方案奠定了理论基础。调整药物组合、剂量和时间安排可以最大限度地提高疗效，同时将副作用降至最低。

1959 年，证实吸烟与癌症有关，戒烟运动开始

在 20 世纪 50 年代，研究发现吸烟是癌症的主要原因之一，尤其是肺癌[7]。后来，吸烟也被确定为胰腺癌的主要原因，并且二手烟对非吸烟者的健康也会构成威胁。 烟草控制和戒烟很快成为减少全球肺癌死亡率的最重要策略。

1960 年，「费城染色体」与第一个靶向药物

美国费城的研究人员发现，当两条染色体的一部分出现位置转换时（费城染色体），会导致一种特定的白血病[8]。 它后来成为有史以来第一个癌症靶向治疗药物的靶点，即伊马替尼，用于治疗慢性粒细胞白血病和其他癌症。

1970 年，放射性粒子植入治疗前列腺癌及其他癌症

研究表明，与手术切除前列腺和周围组织相比，一种称为近距离放疗的方法延长了前列腺癌患者的生命。 在这种方法中，将微小的放射粒子直接植入前列腺中，高剂量的辐射直接递送至肿瘤，同时使前列腺之外的健康组织相对不受影响[9]。前面讲到，近距离放射治疗自 20 世纪早期就已开始使用，但在广泛采用外部光束辐射后不再普遍使用。而此时，凭借精确定位，该方法再次成为前列腺癌、宫颈癌和其他癌症治疗的核心部分。

1971 年，创伤更小的乳房切除术用于早期乳腺癌

虽然乳腺癌根治手术已被常规用于治疗乳腺癌，但是创伤更小的乳房切除术（仅取出乳房组织，而不是取出乳房、胸壁肌肉和腋下淋巴结）被证实对早期乳腺癌患者同样有效[10]。该手术减轻了手术后的疼痛并加速了患者的康复，并为未来保留乳房的手术铺平了道路。

1967 年，结直肠癌筛查显著降低死亡率

结直肠癌是最常见的癌症之一。在 1967 年，大便隐血试验（FOBT）被作为结直肠癌的筛查试验[11]。 这种简单而便宜的工具可以检测出大便中是否存在血液，这是癌症或癌前病变（称为息肉）可能存在的迹象。在接下来的几年内，两种新的筛查技术：乙状结肠镜和结肠镜检查使医生能够使用小型照相机检查结肠。 这些方法的广泛应用，使得可通过手术治愈的癌前息肉和早期癌症发现率提高。

1974 年，CT 扫描提供了更清晰的肿瘤图像

CT 扫描使医生能够评估许多其他类型肿瘤的大小、形状和位置[12]，并且仔细地靶向放射和手术以杀伤肿瘤而不伤害健康组织。

1975 年，辅助化疗增加了早期乳腺癌的治愈率

术后化疗，又称辅助化疗，延长了早期乳腺癌患者的生命[13]。到今天，约有 1/9 的早期乳腺癌女性在诊断 5 年后仍然活着。

1981 年，乙肝疫苗的使用降低肝癌发生率

乙肝是肝癌的主要原因之一。 1991 年，美国开始对所有乙型肝炎患儿进行常规免疫接种。到 2007 年，15 岁以下儿童急性乙型肝炎病例数下降 98%。随着时间的推移，预计常规疫苗接种可以显著降低全球成人肝癌发病率[14]。

1990 年，腹腔镜手术最大限度地减少了手术创伤和恢复时间

从 20 世纪 90 年代开始，腹腔镜手术开始代替一些癌症的传统开放手术，包括肾癌、前列腺癌和结肠直肠癌。这种新方法可以让病人恢复得更快，体验更少的痛苦，而不会牺牲有效性[15]。

1997 年，预防性手术有助于预防高风险女性的乳腺癌和卵巢癌

在 20 世纪 90 年代中期，研究人员发现有特定基因突变的女性发生乳腺癌和卵巢癌的风险显着增加。在有这种突变的女性中，切除卵巢和输卵管可将乳腺癌的风险降低 51%，使卵巢癌和输卵管癌的风险降低 79%[16]。

1998 年，新辅助化疗的诞生

新辅助化疗，即在手术前进行化疗，可以使 2/3 以上患有晚期乳腺肿瘤的女性接受保乳手术，而不是全乳房切除术[17]。 新辅助化疗的目标是缩小肿瘤，以便手术切除。新辅助疗法后来被证明有益于直肠癌和其他癌症患者。

2003 年，科学家解码人类基因组

科学家们宣布已经成功绘制出人类基因组图谱。这标志着人类基因组计划的完成，这是全球科学家 13 年努力的结果，为研究促进癌症的遗传缺陷以及筛选治疗疾病的新方法铺平了道路[18]。

2013 年，CAR-T 疗法治疗肿瘤

CAR-T 疗法通过对患者自身的免疫细胞进行基因修饰，回输患者体内后靶向杀伤肿瘤细胞[19]。

2014 年，FDA 批准免疫疗法用于黑色素瘤

FDA 加速批准两种免疫治疗药物用于晚期黑色素瘤患者，这类患者不能通过手术切除，且不再对其他治疗产生反应。随后的研究表明，这些治疗方法可以使多达 40% 的患者的肿瘤缩小，并延长了生存期[20]。

2017 年，FDA 批准CAR-T 疗法用于急性淋巴细胞白血病

FDA 批准的第一个基因疗法：CAR-T 治疗急性淋巴细胞白血病[21]。这种「生物疗法」只需给患者使用一次。因为 CAR-T 细胞继续在患者体内繁殖，所以 CAR-T 细胞的抗癌效果持续存在，甚至可以随着时间增加。

结语

从 1884 年至 2017 年，130 多年来人类对癌症的认识发生了天翻地覆的变化，对抗癌症的手段也从最初的无可奈何，到如今的手术、放疗、化疗、生物免疫治疗、基因治疗等多种有效措施。尽管目前许多癌症依然治疗效果较差，但医学的进步与发展速度令人震惊，我们有理由相信，在不久的将来，癌症一定能成为可彻底治愈的疾病。

参考文献[1]. Halsted WS. I. The Results of Radical Operations for the Cure of Carcinoma of the Breast[J]. Annals of surgery. 1907;46(1):1-19.[2]. Brady LW, Micaily B, Miyamoto CT, Heilmann HP, Montemaggi P. Innovations in brachytherapy in gynecologic oncology[J]. Cancer. 1995;76(S10):2143-51.[3]. Papanicolaou GN, Traut HF. Diagnosis of uterine cancer by the vaginal smear[J]. New York. 1943;46.[4]. Farber S, Diamond LK, Mercer RD, Sylvester Jr RF, Wolff JA. Temporary remissions in acute leukemia in children produced by folic acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid (aminopterin)[J]. New England Journal of Medicine. 1948;238(23):787-93.[5]. Goodman LS, Wintrobe MM, Dameshek W, Goodman M, Gilman A, McLennan MT. Nitrogen mustard therapy[J]. Jama. 1946;132(3):126-32.[6]. Frei E, Holland JF, Schneiderman MA, Pinkel D, Selkirk G, Freireich EJ, et al. A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia[J]. Blood. 1958;13(12):1126-48.[7]. Doll R, Hill AB. Smoking and carcinoma of the lung[J]. British medical journal. 1950;2(4682):739.[8]. Nowell PC. A minute chromosome n human chronic granualocytic leukemia[J]. Science (New York, NY). 1960;132:1497-501.[9]. Wilson J, Morales A, Bruce A, Froud P. Interstitial radiotherapy for localized carcinoma of the prostate[J]. Canadian journal of surgery Journal canadien de chirurgie. 1983;26(4):363-5.[10]. Handley R, Thackray A. Conservative radial mastectomy (Patey's operation)[J]. Annals of surgery. 1969;170(6):880.[11]. Greegor DH. Diagnosis of large-bowel cancer in the asymptomatic patient[J]. Jama. 1967;201(12):943-5.[12]. Morgan CL, Calkins R, Cavalcanti E. Computed tomography in the evaluation, staging, and therapy of carcinoma of the bladder and prostate[J]. Radiology. 1981;140(3):751-61.[13]. Fisher B, Carbone P, Economou SG, Frelick R, Glass A, Lerner H, et al. L-Phenylalanine mustard (L-PAM) in the management of primary breast cancer: a report of early findings[J]. New England Journal of Medicine. 1975;292(3):117-22.[14]. Chang M-H, You S-L, Chen C-J, Liu C-J, Lee C-M, Lin S-M, et al. Decreased incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B vaccinees: a 20-year follow-up study[J]. Journal of the National Cancer Institute. 2009;101(19):1348-55.[15]. McDOUGALL EM, CLAYMAN RV, ANDERSON K. Laparoscopic wedge resection of a renal tumor: initial experience[J]. Journal of laparoendoscopic surgery. 1993;3(6):577-81.[16]. Struewing JP, Hartge P, Wacholder S, Baker SM, Berlin M, McAdams M, et al. The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews[J]. New England Journal of Medicine. 1997;336(20):1401-8.[17]. Fisher B, Bryant J, Wolmark N, Mamounas E, Brown A, Fisher ER, et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer[J]. Journal of Clinical Oncology. 1998;16(8):2672-85.[18]. Collins FS, Green ED, Guttmacher AE, Guyer MS. A vision for the future of genomics research[J]. Nature. 2003;422(6934):835.[19]. Grupp SA, Kalos M, Barrett D, Aplenc R, Porter DL, Rheingold SR, et al. Chimeric antigen receptor–modified T cells for acute lymphoid leukemia[J]. New England Journal of Medicine. 2013;368(16):1509-18.[20]. Robert C, Ribas A, Wolchok JD, Hodi FS, Hamid O, Kefford R, et al. Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab in ipilimumab-refractory advanced melanoma: a randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial[J]. The Lancet. 2014;384(9948):1109-17.[21]. Buechner J, Grupp SA, Maude SL, Boyer M, Bittencourt H, Laetsch TW, et al. Global registration trial of efficacy and safety of CTL019 in pediatric and young adult patients with relapsed/refractory (R/R) acute lymphoblastic leukemia (ALL): update to the interim analysis[J]. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. 2017;17:S263-S4.


本文首发于普外时间

非常非常感谢