临床药学｜仿制药一致性评价：机遇与挑战

山东大学齐鲁医院药学部 郭瑞臣《国家药品安全“十二五”规划》提出要全面提高仿制药质量，国家食品药品监督管理总局（CFDA）也提出开展仿制药质量和疗效一致性评价工作的具体要求，对仿制药分期、分批与原研药进行质量和疗效一致性评价。这是一项优胜劣汰的国策，是制药企业、临床机构、药品注册管理部门今后数年的一项重要任务。

仿制药一致性评价概述
仿制药为与被仿制药（原研药）有相同活性成分、给药途径、剂型、规格和治疗作用的药物制剂。与原研药相比，仿制药具有疗效肯定、安全、市场基础好、目的性强、技术难度小、成功率高，即投资少、周期短、见效快等特点。仿制药的研究开发和临床应用有助于降低医疗支出，提高药品可及性，有助于提升医疗服务水平、维护公众健康，具有重要的经济效益和社会效益。但我国仿制药的研发、注册、生产、使用也存在许多问题：如重复率高，同一品种几十甚至上百文号，如CDFA列入一致性评价的289个品种，仅涉及197个活性成分，但涉及17 897个文号；质量低劣，如活性成分稳定性、制剂添加剂、含量、杂质等不符合要求；生产企业多，相关生产企业1883家，上下游企业不计其数；利润微薄，仅5%~10%，远低于国际水平的40%~60%。由于生产企业从业人员水平参差不齐，辅料质量和工艺流程相对落后，以及部分企业、个人的投机心理等原因，导致我国空有仿制药大国之名，而无仿制药强国之实。仿制药的总体质量与被仿制药相差甚远，有的疗效低，有的甚至无效，其内在质量和临床疗效亟待提高。因此，开展仿制药质量和疗效一致性评价，有助于提高我国仿制药的质量、品质，改善行业生态，促使行业升级，提高工业价值，从而使“粗放”仿制走向“精细”研发，以“安全无害”到“安全有效”，淘汰过时的处方和工艺。对仿制药进行质量和疗效一致性评价，也是国际惯例。美国、英国、日本等早在20世纪七八十年代，便先后启动药品品质再评价，致力淘汰不合格品种，美国历时10年，淘汰6000多个不合格品种，英国对36 000个品种进行再评价，日本已完成近千个品种的质量再评价。

仿制药一致性评价的必要性
首先，对仿制药进行一致性评价有利于提高仿制药质量。企业自检和国家抽查情况显示，我国“药品安全”仍属可控。但由于早期仿制药药学研究基础相对薄弱，部分仿制药质量与原研药差距较大，难以达到原研药的临床疗效。近年来，中国制药工业高速发展，同时也存在一些问题，如药品质量标准更新滞后，已上市产品质量参差不齐，仿制药申报量、文号持有量惊人，导致仿制药效低，甚至无效。仿制药质量和疗效一致性评价时间紧、任务重，是良好机遇，也是巨大挑战。其次，对仿制药进行一致性评价有利于改善企业生态。我国同剂型、同规格的药品品种多，数十家甚者上百家企业在同一品种的狭小领域进行激烈的价格竞争。药品招标更使低价中标成为主流。仿制药质量一致性评价有利于企业的转型升级，迫使企业对产品做深入的规划，引导企业重视制剂工艺技术，进而使之成为企业的核心能力。再次，对仿制药进行一致性评价符合优胜劣汰的市场规律。调整产业结构，淘汰不良品种，促进市场错位竞争，使企业效益最大化，极大保障企业的生存、发展。一种与原研药质量一致的仿制药力争获得创新药的收益，也是绝大多数中国企业的生存之道、发展方向和战略取向。

仿制药一致性评价存在的问题
（1）参比制剂选择困难仿制药药学等效及治疗等效的标准（即参比制剂）应是首个上市拥有完整临床数据链的新药。首先，仿制药的参比制剂尚无明确规定，CFDA“普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则”，建议首选原研药，或国际公认同种药品，企业可自选，但须备案，行业协会也可推荐，但要审核确定。但由于历史等种种原因，参比制剂选择困难客观存在，或仿制药生物利用度越仿越低，或原研药不可得，或国际公认同种药品的确认尚无统一标准，即参比制剂目录缺乏，引进渠道多样。对参比制剂的科学选择应当成为一致性评价工作的重要内容。
（2）品种多，时间紧，任务重，价格飞涨2018年是CFDA公布的289个品种（涉及17897个文号）的仿制药完成一致性评价的时间大限，企业面临巨大压力，如体外等效、药学等效、生物等效、治疗等效的投入，以及部分品种、文号因不一致而必须退出市场的困境。目前，从事、胜任一致性评价的临床试验机构严重不足，全国有近500家临床试验机构，仅不足200家具有药品一致性评价的经历，且多数为综合性大医院，临床治疗任务繁重。新的指导原则和管理规范的实施，以及临床试验标准的提高，使药品生产成本增加、风险增加，有可能成为制约国内仿制药开发和一致性评价顺利开展并如期完成的不利因素。此外，需要进行一致性评价的仿制药品种多，时间紧、任务重，以及试验成本、风险的增加，导致一致性评价的价格飞涨，从以往的几十万元，增加到现在的几百万元。
（3）急需相关政策、规范、指导原则的支持“ 备案制” “ 注册申请人” 等相关新政的出台、实施，实现了与国际部分接轨，有助于减化申报手续，缩短审批流程，实现制剂处方和工艺事实上的按照国际惯例通过临床试验筛选和优化，有助于我国仿制药质量的提升。将一致性评价指标作为国家药品标准的一部分，有利于推进仿制药一致性评价，也将有助于淘汰质量标准总体提升后不合格的品种，实现药品批文的动态管理，对符合一致性评价标准的企业提供一定时间段的市场独占可能。仿制药要达到与原研药的一致性，投入巨大，需要国家配套的定价制度和招标政策。对于社会亟需药品、短缺药品，应考虑可及性和可支付性等社会效益指标。备案制顺利实施，已与国际接轨，应探讨建立独立于目前医疗机构的临床试验机构的可能性，有市场需求，也有国际先例。此外，一致性评价的生物样本数量大，检测难度、技术要求高，应探讨委托大学、药品开发和食品药品检验机构实施检测的可行性，有助于充分利用优势资源和先进仪器设备，提高样本检测质量。
结语
仿制药一致性评价从药品质量和疗效入手，可望从根本上解决长期束缚我国制药行业“多、小、散、乱、差”的顽疾，需要管理者科学的设计和坚定的决心，及时颁布指导性意见，解决参比制剂选择、引进和临床研究机构不足的难题；需要制药企业更新观念，增强使命感，尽早决定哪些要做、哪些要放弃，尽早启动重点品种的一致性评价，争取一致性评价的政策红利和效益的最大化。【摘自《中华医学信息导报》2016年第13期】

早该行动了，国产妨制药一直疗效不好。