临床药学实践中的循证药学

临床药学实践中的循证药学
以证据为基础的临床医学与临床药物治疗学即循证医学(Evidence-based Medicine) 与循证药学(Evidence-based Pharmacy)。所谓循证是指遵循科学的依据，它是贯穿科学研究和科学实践的方法学。循证药学是90年代医药学信息领域的重大进展，是临床药学实践的决策方法之一。目前，已有不少关于临床医师应用循证医学原理进行临床实践文献报道，但尚未见临床药师应用循证药学模式的研究报道。本文着重概述临床药师在选择、评价药物治疗方案和开展用药咨询时所需的循证药学原则。
1 循证药学产生的背景和基础
    80年代以前，临床药物治疗方案选择和治疗效果的评价大多以临床医师的经验和推论为基础，即根据某一药物对疾病的临床指标，如血压、血流动力学、血液生化指标(血糖、血脂等)、室性早搏或持续性室性心动过速等变化来推论其对疾病的治疗作用。临床药师也是以散在的药物临床研究资料、药物动力学研究资料为依据，凭经验并借助TDM结果参与临床药物治疗。这种传统的药物治疗对预后、诊断结果、治疗有效性的评价是建立在非系统观察的临床经验基础上，即对发病机理和病理、生理知识的理解基础上，在对专家和经验的依赖基础上。1993上，McMaster大学科研组开始撰写一系列有关循证医学原理的文献，并提出循证医学就是利用医学文献解决患者的疾病问题，由大量文献中测定、总结出的信息解决所遇到的临床个体问题。循证医学与循证药学是临床药物治疗实践的新范例，它并不强调根据直觉所得的非系统的临床经验，而是强调临床证据，要求临床医师与临床药师用新的技巧广泛搜集有效的文献，运用正确的评价指南，筛选最有效的应用(即证据)指导临床实践。在临床药学实践中，临床药师面临新药和老药新适应证的不断提出，面对蜂拥而来的大量资讯，如何正确地搜集和利用有效的文献，判断研究报告中可能的偏倚，如何去伪存真，掌握和使用正确的文献评价方法成为关键。循证药学就是临床药师搜集、评价科研证据(文献)，评估其在制订治疗方案中的作用，并以此做出临床药物治疗决策的临床实践方法。
2 循证药学关于资料的研究方法和结果报告的评价原则
    临床上通常有用病案报告、队列研究、病例-对照研究、随机对照试验(RTC)等形式评价药物治疗，其中RTC被认为是金标准，且试验中获得的证据被作为临床实践指南。其他设计类型则用于辅助RTCs研究或提出假设。
2.1 病案报告
    病案报告是对一种或多种病例陈述。其目的是给医药界提供有关药物的罕见作用、不良反应以及效用。因为缺少对照且仅有少量高特异性病例样本可供参考，所以病案报告不能首先得出因果假设，只能帮助临床医师了解药物可能的不良反应和作用，而不能成为临床用药决策的依据。此类报告通常发表于临床医学杂志及与临床紧密相关的药学期刊。
2.2 队列研究
    队列研究属于观察性试验，研究对象具有预先制定的相同的纳入和排除标准。该研究的调查
对象均未患所研究的疾病，但有患病的可能性。例如：Framingham研究的研究者确定10000名未患动脉硬化疾病的人，提出所有可能的危险因素，经达数年的随访，确认吸烟、高血压和高血清胆固醇是冠心病的危险因素。队列研究亦可用用于观测危害性。例如，测定非甾体抗炎药(NSAIDs)对胃肠道的损伤，经过数千人随访数年，得出结论：服用NSAIDs的人比未服用NSAIDs的人，其暴露危险度大约为1.5倍/(1000人·年)。相比随机对照试验，队列研究更方便，费用更少，但该研究的主要缺点是缺少严格的对照。
2.3 病例-对照研究
    病例-对照研究亦属于观察性研究，病例组患相同的调查疾病，而病例的配比组与病例且有相同的可能性(如性别、种族、治疗情况相同)却不患所调查的疾病。该研究常用于慢性罕见病症的研究。其主要缺点是易受偏倚影响，尤其是选择对照组时易产生选择性偏倚，因为，我们不了解或不能确定所有的相关因素，所以在多数情况下偏倚往往被忽略了。
2.4 随机对照试验
    RTCs是最好的试验设计。试验中，符合研究标准(如调查情况、性别符合标准)的患者随机分配到试验组和对照组中。这种随机过程在样本量足够时能保证各组可影响结果的特征因素的分配机率相同。RTCs的缺点是时间长、耗资大，但双盲法RTC代表了所有研究方法的最高标准。
3 循证药学关于资料的后综分析(meta-analysis)的评价原则
    后综分析是对来源于相似研究的文献资料的综合分析。后综分析的优点是能综合某个特定时期所有相关的有效数据，并补充新的有效数据，依赖大量小研究的结果，获得高统计效能。例如，在一个大的随机试验确证之前，小研究的后综分析已显示长期服用血栓溶解剂(thrombolytics)可减少急性心肌炎死亡率。作为目前广泛应用的临床研究手段，后综分析也有诸如实施标准等一系列问题。一个典型的例子就是关于皮质类固醇(corticosteroids)和消化性溃疡关系的争议，主要是因为对该问题的后综分析有不同结论。后综分析有多种途径可能引入偏倚，包括发表偏倚或不恰当的资料纳入或排除标准引起的偏倚。
    后综分析是解答临床问题的有力武器，但应充分评估分析方法的合理性。评价后综分析的方法，首先应该对后综分析有客观的了解；其次是建立严格的后综分析标准，其要求是，纳入RTCs结果，严格评价后综分析中每个研究结果，不断补充新的有效试验结果使其成为能代表最新研究成果的系统性综述结论。
4 循证药学关于试验研究的有效性(效力)评价
    在临床药学实践中接受和应用研究结果前必须进行方法学评价，以确保试验结果和结论的可*性。评价包括对试验设计、过程、分析和结果解释的详细论证。在此过程中最重要的是认识偏倚，了解偏倚对结果的影响。
4.1 是否明确陈述纳入和排除标准
    对一项研究，临床药师感兴趣的是了解病人是否与研究中的情况类似，因此试验必须明确定义年龄、性别、治疗方案和病理特征等标准，说明试验组和对照组是否除研究结局外其余变量均相同。如有不同程度的非均一性，必须阐明是否已采用统计学方法调整差异，计算构成比。
4.2 是否采用随机设计
    非随机性分配可导致样本分配的偏倚，使试验结果的可*性降低。随机化可保证每个样本有相同机率分配至受试组和对照组。研究者应详细说明如何进行随机化分配，如果未阐明，则不能确定该研究是否真正随机。最好的随机化方法是利用计算机产生随机数。在分配的同时应提供调查的基础变量表和组间差异，因为即使经随机化，也可能因基础变量不同而出现偶然性结果。
4.3 是否充分做到盲法隐蔽性
    盲法可减少结果偏倚。双盲法采用安慰剂，可同时减少来源于患者和研究者的偏倚，不过，即使双盲法，也不能保证足够的盲法隐蔽性。一个好的研究设计应充分延长盲法时间，并通过对病人和研究者简单的询问证明是否整个研究过程都保持了盲法的隐蔽性。
4.4 是否测量依从性
    非依从性病人很可能改变试验的结果。在临床试验中有许多方法测量病人的依从性，如用电子计数器、病人日志和生理学标记法等，研究中描述依从性的方法越多，资料的置信度就越高。
4.5 是否有足够量测定样本
    任何试验，其研究者都应说明样本容量是否足够。大试验的方法部分应包括样本量的计算过程。研究者不必回避报告样本量不足时的试验结果，因为这些结果仍可用于多个小试验的后综分析，并提供重要的治疗信息。研究者必须交待所有参与试验的病人并报告失访人数。一般而言，试验中失访病人越多，结果的可信度越小。研究者须对退出对象作一充分说明，并解释是否将这些病人纳入研究结果的分析中，如果未考虑，研究的正确性就会大打折扣。例如Packer等报告服用卡维地洛(Carvedilol)比服用安慰剂的患者充血性心衰死亡率降低65%。在该研究中，有7名患者死于open-label期间(即试验开始前给患者组药物以估计药物不良反应时期)。然而，研究者未将占总死亡率12%的这7名患者计入最后分析，因此就不能确定死亡数是由药物造成的还是另有原因，该研究结果不应被临床药师采用。不依从病人的预后比依从差者，剔除他们就意味着留下结局可能较好的受试者，将破坏随机设计所追求的无偏倚对比。
4.6 测定终点的确定
    在将研究结果应用于临术实践前，我们必须确定试验测定的终点是否为治疗的关键点，是否为试验定的结局，是否为定义的主要结局且是否至关重要。例如，患冠状动脉疾病并伴有胆固醇浓度增高患者，其主要结局应包括死亡、复发性心肌炎和充血性心衰，而胆固醇的减少对患者重要性不大。
4.7 样本来源与选择
    研究中，研究者应保证人选病例在所有能影响调查结果的基线因素上尽可能相似。不一致的基线因素与临床结局的联系越密切，对试验效力的影响越大。评价病例-对照研究时，关于病例和对照选择的合理性，可根据以下几个方面确定：
(1)选择的病例和对照是否适于研究问题的结局?
(2)两组样本是来源于相同人群还是存在可影响结果的不同之处?
(3)在搜集两且数据时，研究者是否尽量减小各种偏倚，包括回忆偏倚?
(4)研究者是否同等对待病例组和对照组样本?随机设计是保证基线一致的有效方法，但受试样本量过少时，基线不同的可能性增大，此时，可采用统计方法校正。
4.8 结果内容和意义解释
    在临床过程中，用不同参数表示药物作用的大小。最常用的参数是相对危险度和相对危险度差(Relative Risk Reduction)。相对危险度描述的是受试组暴露条件下的发病率与对照组发病率之比。例如，采用随机、双盲、安慰剂法评价依那普利(enalapril)对充备性心衰患者的疗效，结果表明：接受依那普利治疗的死亡数为452/1 285，占35.2%；安慰剂组为510/1284，占39.7%。依那普利的相对危险度比为0.89(35.2/39.7)，以相对危险度差表示为1—0.89=0.11或11%，即接受依那普利治疗的患者危险度增高。另一种表示方法是绝对危险度差。绝对危险度差指治疗组和安慰剂组发病数的绝对差。上例中，安慰剂组死亡率39.7%，减治疗组死亡率35.2%，绝对差等于4.5%。将绝对危险度差除100，我们得到一个新参数：需要治疗数(NNT)，指为了获得或避免治疗人群发生1人次某事件或结局，需要治疗的病人人数。这是一个很有用的参数，因为它与药物效用联系起来了。如上例，NNT等于22(100/4.5)，即治疗22名患者才能挽回1例病人1年的生命。
    单看相对危险度或相对危险度差可能造成误导。如果我们将每组死亡患者数减半(依那普利组226人，安慰剂组255人)又会怎样呢?其结果是相对危险度仍为0.89，相对危险度差为11%，而新的绝对危险度差为2.2%(19.8%—17.6%=2.2%)，NNT等于45(100/2.2)。高NNT值可能降低病人接受治疗的顺应性和动摇医师进行治疗的决心。
尽管NNT很有用，但它也有缺点，因为它是根据研究中所有病人的平均危险度求得的，而不同个体病人有不同的危险度。
    该试验强调一个事实，当相对危险度保持恒定时，绝对危险度可随个体危险度的改变而改变。因此，对特殊病人应采用相应的药物治疗措施，以获得病人和社会满意的治疗效果。同时，根据NNT确定治疗方案时，还应考虑药物经济学成本和治疗风险性。
4.9 试验结果统计指标的确定
    长期以来，流行病学研究中数据的统计显著性普遍采用P值表示。小于0.05(5%)的P值用于表示具有统计显著性，P值越低，偶然性的观察结果概率越低。要观察治疗组和安慰剂组之间差异大小，最好的统计参数是置信区间(CI)，一般以95%CI计算，并将其结果与公认的或事先拟订的临床显著性标准(clinically significant)比较，确定试验组结果是否有意义。对一个试验而言，如果相对危险度差的CI下限小于拟订的临床显著性标准，那么即使结果具有统计学显著性(阳性结果)，该试验仍没有完全定；相反，如果相对危险度差的CI上限大于拟订的临床显著性，那么即使结果不具有统计学显著性(阴性结果)，我们也只能得出该试验不能证明试验优于对照组的结论，而不排除可能出现一个积极的、重大的阳性治疗效果。
随着临床自由终结(end of clinical freedom)理论的提出，越来越多的医务工作者开始意识到要慎用新疗法、新设备、新药物，要以试验数据为依据，数理统计为基础，注重临床效果和治疗效益。在信息时代的今天，组织多中心大样本的随机对照试验，利用计算机/数据库实现高效率的数据统计分析指导治疗方案已得到广泛认同，循证医学和循证药学的发展应该受到临床药学工作者的高度重视。