颠覆教科书！抗菌治疗「先杀后抑」还是「先抑后杀」？

颠覆教科书！抗菌治疗「先杀后抑」还是「先抑后杀」？
来源：丁香园 作者：宸子

抗菌药物通过特异性干扰细菌的生化代谢过程，影响其结构和功能，使其失去正常生长繁殖的能力而达到抑制或杀灭细菌的作用，因此可将其分为杀菌药和抑菌药。
但是，杀菌药、抑菌药能不能联用？什么时候联用？你真的清楚吗...... 笔者这就来帮你捋捋思路。

杀菌、抑菌？傻傻分不清

按照抗菌药物的作用性质，一般又将其分为 4 大类型：

图 1 杀菌药、抑菌药的常见药物及传统理论相互作用
传统理论认为，联合应用上述两类抗菌药物，可产生协同（图 1  蓝色箭头部分）、相加（图 1  橙色箭头部分）、无关或相加（图 1  绿色箭头部分）、拮抗（图 1 红色箭头部分）四种效果 [1]。
药理学（第 8 版）表示：繁殖期杀菌药、快速抑菌药联用时，由于快速抑菌药可迅速阻断细菌细胞蛋白质的合成，使细菌基本上处于静止状态，有减弱繁殖期杀菌药活性的可能，因此这两种抗菌药物联合应用是不合理的。  

图 2 药理学（第 8 版）p 365.
然而众多研究和临床经验表明，这种传统观念并非肯定。如《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016 年版）》、《抗菌药物临床应用指南原则（2015 版）》等文件均有推荐β- 内酰胺类与大环内酯类联用 [2，3]。
临床中，抗菌药物到底该如何「杀」，如何「抑」？现以呼吸科疾病常见联用方案：β- 内酰胺类 + 大环内酯类为例，对繁殖期杀菌药与快速抑菌药的联合应用作以下讨论。

繁殖期杀菌药、快速抑菌药能否联用？

繁殖期杀菌药、快速抑菌药联用产生拮抗作用从理论层面讲的确具有一定意义，但临床经验表明，此理论并非在所有情况下均成立，例如：
•        已证实阿莫西林联用克拉霉素治疗幽门螺杆菌疗效优于单用以上两种药物 [4]；
•        在呼吸科常见的铜绿假单胞菌感染中，常常采用「先打孔，后钻洞」的治疗策略，首先利用 14 元或 15 元环大环内酯类药物抑制藻酸盐生物合成途径中藻酸盐合成酶的活性，减少藻酸盐的产生，并激活精氨酸酶，溶解藻酸盐，破坏生物被膜的形成，帮助后续繁殖期杀菌药渗入菌体杀灭细菌，从而起到协同作用 [5]。
此外，抗菌药物联合使用所产生的效果受如患者病理生理状况、细菌种类、数量及毒力、药物用法用量及给药时机等多种因素的影响，体外试验结果并非等同于实际应用结果。
例如β- 内酰胺类联用大环内酯类治疗肺部感染时，大环内酯类在肺组织中浓度远高于其血药浓度，而β- 内酰胺类恰恰相反；另外前者能在吞噬细胞中聚集，且具有一定的免疫调节作用，二者合用并非一定产生拮抗作用。
结论：体外试验或动物试验认为繁殖期杀菌药、快速抑菌药联用产生拮抗作用，临床治疗有效经验表明，此理论不应一概而论。

繁殖期杀菌药、快速抑菌药什么时候需要联用？

以急性细菌性下呼吸道感染为例，《抗菌药物临床应用指南原则（2015 版）》中只对老年人或有基础疾病、需入院治疗但不必收住 ICU、需入住 ICU 的重症 CAP 患者初始经验性治疗时可选择某些β- 内酰胺类药物与大环内酯类或四环素类联用（详见图 1）。如此推荐的理由可能如下：1、针对 CAP 不同人群的常见致病菌扩大抗菌谱；2、联合用药降低耐药率；3、联合用药起协同作用（尤针对铜绿假单胞菌感染）。
表 1  不同人群社区获得性肺炎初始经验治疗 [3]


繁殖期杀菌药、快速抑菌药，「先杀后抑」还是「先抑后杀」？

对一般感染：可选择「先杀后抑」。在给药时先给繁殖期杀菌药，再给快速抑菌药，可避免或减少拮抗作用的发生。 [6]
对可产生生物被膜的细菌：如铜绿假单胞菌感染，可选择「先抑后杀」，如阿奇霉素等大环内酯类药物与 β- 内酰胺类。

小结

1. 繁殖期杀菌药、快速抑菌药联合并非一定产生拮抗作用；
2. 严格把握联合用药指征，病原菌尚未查明的严重感染、敏感菌的混合感染、耐药菌感染、产生生物被膜细菌感染可考虑繁殖期杀菌药、快速抑菌药联用；
3. 注意给药浓度、顺序及间隔时间。

参考文献：
1. 杨宝峰. 药理学（第 8 版）（十二五普通高等教育本科国家级规划教材）[M]. 人民卫生出版社, 2014.
2. 中华医学会呼吸病学分会. 中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016 年版）[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(4):241-242.
3.《抗菌药物临床应用指导原则》修订工作组. 抗菌药物临床应用指导原则:2015 年版 [M]. 人民卫生出版社, 2015.
4. 胡伏莲, 韩英, 孙忠实, 等. 消化系统合理用药专家圆桌会议纪要 [J]. 中国医院用药评价与分析, 2006, 6(3):129-133.
5. 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2014, 37(1):9-15.

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