论坛总结——《转移性结直肠癌靶向药物选择：向左走 or 向右走？》王怀冲

1、王老师，您好，根据试验研究结果显示，左半结肠RAS野生型西妥昔单抗优于贝伐珠单抗？一线优先选药西妥昔单抗？
答：基于目前的临床结果，左半结肠RAS野生型联合西妥昔单抗的OS优于贝伐珠单抗，对于mCRC满足全RAS野生型的患者，临床上可以优先推荐西妥昔单抗，其他需要考虑经济情况、慈善赠药及各地医保政策等。
2、该患者一线治疗方案FOLFOX与FOLFIRI都可以，最后选择FOLRIFI的考虑是什么？
答：很好的问题，对于转移性结直肠癌而言，一线化疗FOLFOX与FOLFIRI客观缓解率和中位PFS差异无统计学意义，互为一二线，可以选择FOLFOX。但ADR的耐受个体有差异。FOLFIRI迟发型腹泻、胆碱能综合征较典型，FOLFOX神经毒性、输液反应较多，需结合病史、个体差异综合考量。
3、王老师，您好，临床上碰到伊立替康引起的迟发性腹泻，标准处理是，洛哌丁胺首剂量4mg，后每2小时2mg，直到腹泻缓解后12小时，但不可超过48小时。如果按这个用法，可能会4+X+12mg，超过16mg的日限量，可以吗？也有说法是后面每4小时2mg？
答：建议洛哌丁胺按照标准用法给药，这种密集性给药方案通常能得到较好的控制，很少出现超过日限量。我们的经验是轻中度腹泻症状缓解后可以继续给药3-4次停止，结合既往化疗周期情况处理很有价值。从文献资料看4小时2mg也有报道，轻中度腹泻也可以参考这种用法，若 24 h后腹泻未止，再增量至 2mg/2 h，对于复杂性腹泻需要输液、奥曲肽及其他药物综合治疗。
4、王老师，你们在使用伊立替康前，都要进行UGT1A1的检测吗？
答：伊立替康活性代谢产物SN-38与导致迟发型腹泻相关，UGT1A1*28位点基因突变与SN-38累积相关，虽然这个位点的检测可能给突变患者带来获益，但目前的资料看要不要普及检测还存在很大争议。ESMO指南仅建议检测，ASCO、CSCO没有明确要求，因此，不推荐普及UGT1A1基因检测。
5、王老师，您在视频中有提到现在左右半的分界并没有明确，标准不同这是否会是造成相关的文献研究尤其是meta分析的偏倚？
答：这种情况我认为对META分析可能会有偏倚，但要具体看纳入标准及每篇研究的具体方法，对于亚组分析中存在偏倚，META分析通常会有偏倚性分析。对于mCRC多数研究是以脾曲为界，把横结肠癌排除的研究不多。
6、王老师，请教下如果贝伐使用后出现尿蛋白大于2克，除了停药外，还可以有哪些用药或者处理来帮忙恢复吗？
答：贝伐珠单抗抑制了肾小球足细胞所分泌的VEGF对内皮细胞的保护作用，导致肾小球的滤过通透性增高、重吸收能力降低，最终形成蛋白尿。推荐24 h尿蛋白>2 g，暂停用药，并在下次给药前检测24 h尿蛋白，直至24 h尿蛋白<2g后方可继续给予贝伐珠单抗。如果24 h尿蛋白≥2 g持续时间>3个月，则永久终止贝伐珠单抗治疗。蛋白尿的形成与贝伐珠单抗紧密相关，及时停药为上策，其他处理不推荐。
7、请问王老师，什么是头对头研究？
答：头对头试验是非安慰剂对照的试验，是以临床上已使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床试验。仅指两种已经确认有效的治疗方法的比较。一般要求试验组与对照组的均衡性、可比性更强，使研究目的所针对的问题能够在尽可能单纯的条件下进行比较。分为优效性研究和等效/非劣效性研究。
8、请问：从目前的发病率上来看男性高于女性，在入组临床治疗或相关研究时是否纳入性别因素？同问头对头研究……
答：鉴于左右半结直肠癌男女比例的差异性，RCT或队列研究性别因素是要考虑的，但比例不同不影响分组，只要两组检验有统计学意义，不影响统计学分析。性别的异质性可以通过系统评价中亚组分析或meta回归分析进行探讨。
9、王老师，5-Fu+亚叶酸钙合理，替吉奥或卡培他滨等靶向制剂加用亚叶酸钙有必要吗？
答：这个问题也是我一直思考的问题。首先说明的是替吉奥在mCRC一线治疗中缺少临床证据，不予推荐。卡培他滨的所谓靶向性是狭义的，主要原因在于胸苷酸磷酸化酶在肿瘤组织的高表达，而这个酶是卡培他滨转化为5-Fu的最后一种酶，因此卡培他滨不同于传统靶向制剂。卡培他滨+亚叶酸钙分析：卡培他滨经胃肠道吸收，体内代谢转化的5-Fu在结直肠肿瘤浓度远高于毗邻组织，这种分布常规剂量对肿瘤的作用可能无需亚叶酸钙的参与。再就是其吸收-分布-代谢过程复杂，Cmax与AUC等存在个体差异，影响两药联用的具体配比。因此，亚叶酸钙对卡培他滨的药效学有影响，并可能增加卡培他滨的毒性（特别是骨髓抑制和消化道反应）。基于目前的研究，不推荐同时应用亚叶酸钙，至于能不能采取减量、调整配比等个体化方案，有待于进一步研究。
10、王老师，MSI是什么意思？
答：微卫星是遍布于人类基因组中的短串联重复序列，微卫星不稳定性，即MSI，指DNA甲基化或者基因突变致错配修复基因缺失，从而导致微卫星重复序列插入或缺失，继而长度改变，与肿瘤的发生密切相关。MSI检测结直肠癌分子分型的基础，可用于结直肠癌的预后和化疗获益预测，还可以诊断Lynch综合征。