胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识

胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识
冠心病是人类生命健康的主要威胁之一。统计资料显示，动脉粥样硬化性心血管疾病现已成为多数国家和地区居民的首要致死原因。近年来许多国家的政府、健康管理部门以及医疗卫生机构在冠心病的防控方面做了大量工作，旨在有效遏制其流行趋势。然而迄今为止，在全球范围内此类疾病的患病率仍然居高不降。其原因可能涉及多个方面，但包括血脂异常、高血压、糖尿病、吸烟和肥胖等在内的各种心血管危险因素未得到有效控制显然是其重要原因。只有充分重视并积极干预冠心病致病危险因素，才能降低动脉硬化性疾病的发生率及其致死致残率。大量流行病学与临床研究证实，血脂异常是最重要的心血管疾病危险因素之一。过去十余年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的降脂试验，这些研究结果有力论证了应用他汀降胆固醇治疗在冠心病及相关心血管疾病一、二级预防中的重要意义。这些研究显示，无论是冠心病及其等危症（如糖尿病与动脉粥样硬化性外周血管疾病），还是具有多重危险因素的高危患者，合理应用他汀类药物降低胆固醇水平均可显著降低心血管疾病的发病率与死亡率。基于上述研究证据，降脂达标已成为防治动脉粥样硬化性心血管疾病的核心策略，而他汀类药物则被视为血脂异常药物治疗的基石。
    然而在临床实践中，许多患者在接受了较大剂量他汀治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值以下，另有一些患者由于种种原因不能耐受他汀治疗。在此情况下，可能需要更换或联合应用其他调脂药物，如贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂等。然而，由于降胆固醇作用强度、耐受性与安全性等方面的原因，使得这些药物的临床应用受到一定限制。降胆固醇新药胆固醇吸收抑制剂的问世为血脂异常的防治提供了又一利器。为促进并规范此类药物的合理应用，中国医师协会心血管内科医师分会会同中国医师协会循证医学专业委员会组织国内专家制定并颁布此共识。
    一、胆固醇吸收抑制剂的作用机制与药理学特性[1-4]
人体血循环中胆固醇主要来自于两种途径，即体内（肝脏与外周组织）生物合成和肠道吸收。在胆固醇的生物合成过程中，其关键性的限速环节是在HMG-CoA还原酶作用下由HMG-CoA生成甲羟戊酸。他汀类药物即作用于这一步骤，通过抑制HMG-CoA还原酶而发挥活性作用，从而减少内源性胆固醇的合成。胆固醇吸收抑制剂则主要通过减少肠道内胆固醇的吸收发挥作用。正常情况下，肠道内胆固醇分别来自于饮食摄入与胆汁，其中由肝脏形成并经胆汁排泌入肠道的胆固醇约占四分之三。小肠组织对于胆固醇的吸收能力可显著影响血循环中胆固醇的水平。肠粘膜吸收胆固醇的过程非常复杂，但位于小肠粘膜刷状缘的一种特殊转运蛋白NPC1L1起到至关重要的作用。胆固醇吸收抑制剂可选择性抑制NPC1L1的活性，从而有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。而肝脏胆固醇储量的降低，又可进一步增加血液中胆固醇的清除。由此可见，胆固醇吸收抑制剂的作用机制与其他调脂药物具有显著不同。
依折麦布是目前已经上市的唯一一种胆固醇吸收抑制剂。初步研究显示，该药能够使小肠吸收胆固醇的数量降低50%以上。在选择性的抑制胆固醇吸收同时，依折麦布并不影响小肠对甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收。药代动力学研究显示，依折麦布口服后迅速吸收，并形成具药理活性的酚化葡萄糖苷酸（依折麦布-葡萄糖苷酸）。依折麦布－葡萄糖苷酸结合物在服药后1～2小时内达到平均血浆峰浓度，而依折麦布则在4～12小时达到平均血浆峰浓度，二者半衰期均约22小时。常规剂量口服时其生物利用度不受食物影响。依折麦布主要在小肠和肝脏与葡萄糖苷酸结合，并随后由胆汁及肾脏排出。由于此药几乎不经细胞色素P450酶系代谢，很少与其他药物相互影响，因此具有很好的安全性和耐受性。
二、依折麦布单独用于降胆固醇治疗
低密度值蛋白胆固醇(LDL-C)是调脂治疗的主要干预靶点。上市早期的临床试验表明，与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17%-23%。虽然其降胆固醇作用稍弱于他汀类药物（20%-40%），但该药良好的安全性和耐受性成为其最大的临床优势。
Sudhop等[4]以轻中度高胆固醇血症患者为对象，采用随机化、双盲、安慰剂对照、交叉试验设计，观察了依折麦布(10 mg/d)对胆固醇吸收以及血浆胆固醇水平的影响。结果显示，服用依折麦布治疗2周可使肠道胆固醇吸收率降低54%，但使体内胆固醇合成数量有所增加。其净效应是血浆LDL-C和总胆固醇水平分别降低20.4%和15.1%。
BAYS等[5]对2项以原发性高胆固醇血症患者为受试者的多中心、安慰剂对照、双盲、随机化平行组设计的研究数据进行了汇总分析，观察了不同剂量依折麦布对血脂参数的影响。共纳入432例患者，其基线LDL-C水平为130-250 mg/dL，甘油三酯水平≤300 mg/dL。患者被随机分为5组，分别于早餐前服用依折麦布0.25 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 或安慰剂。治疗12周后结果表明，服用依折麦布5 mg/d和10 mg/d可分别使LDL-C降低15.7% 与18.5%，使高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高2.9%与3.5%（均达到统计学显著性差异），但治疗前后血浆甘油三酯水平无显著变化。受试者对依折麦布治疗具有良好耐受性，其不良反应发生率与安慰剂组相似。本研究提示，两种剂量(5 mg/d和10 mg/d)的依折麦布均能显著降低LDL-C并轻度升高HDL-C，10 mg/d的依折麦布治疗作用显著优于5 mg/d的剂量。
在另一项较大规模的随机化、双盲、安慰剂对照试验中，Dujovne等研究了依折麦布对血浆LDL-C和HDL-C水平的影响[6]。本研究共入选892例原发性高胆固醇血症患者，其中男性434例，女性458例，年龄18-85岁。其基线LDL-C水平为130-250 mg/dL，甘油三酯≤350 mg/dL。将受试者按照3:1比例随机分组，分别接受依折麦布（10 mg/d）与安慰剂治疗，共观察12周。结果发现，与基线状态下相比，依折麦布使LDL-C降低16.9%，而安慰剂组增加0.4%（均达到统计学显著性意义）。依折麦布的治疗作用在用药2周时即可出现并一直持续至研究结束（12周）。亚组分析显示，基线特征不同的患者（心血管危险水平、性别、年龄、种族以及基线血脂参数）对依折麦布的治疗反应相似。与此同时，依折麦布治疗还可显著改善其他血脂参数（总胆固醇、甘油三酯、HDL-C以及apo B等）。本研究再次证实了依折麦布具有良好的安全性与耐受性：与安慰剂相比，依折麦布治疗组患者的实验室与临床安全性参数（包括胃肠道、肝脏和肌肉不良反应等）均无显著差异。
家族性高胆固醇血症的药物治疗效果常常较差。Wierzbicki等以200例难治性（他汀治疗不能达标）或不能耐受他汀治疗的家族性高胆固醇血症患者为对象，探讨了依折麦布的治疗作用[7]。结果显示，依折麦布单药治疗可使LDL-C和apo-B分别降低7%与11%。本研究提示，在家族性高胆固醇血症的治疗中，依折麦布可作为他汀治疗的替代药物。
   综合近年来的临床研究证据可以认为，胆固醇吸收抑制剂依折麦布是一种有效的调脂药物，除显著降低LDL-C和总胆固醇外，此药还对HDL-C、甚至甘油三酯以及其他血脂参数发挥有益影响。更为重要的是，依折麦布具有良好的安全性和耐受性，为其广泛临床应用提供了重要保障。
    前文已述，积极干预血脂异常是防治动脉粥样硬化性心血管疾病的重要措施，而有效降低LDL-C与总胆固醇水平则是其核心策略。虽然目前有多种调脂药物可供临床选用，但这些药物对血脂谱的影响各异。例如，他汀类药物在降低总胆固醇和LDL-C方面优于其他药物；贝特类药物对于降低甘油三酯具有显著疗效，并可有效升高HDL-C；烟酸类药物对于升高HDL-C与降低甘油三酯水平均有较好效果。现有资料显示，在降低LDL-C方面，依折麦布的效果仅次于他汀类药物，至少等同于甚至优于其他调脂药物。此类药物的临床应用为以胆固醇升高为主要表现的血脂异常的药物干预又提供了一种理想选择。
三、依折麦布与他汀类药物联合应用
在临床实践中，应用初始剂量他汀治疗后许多高胆固醇血症患者仍不能达标，此时可有两种选择：即增加他汀剂量或联合应用其他调脂药物。大量临床研究表明，他汀剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6%左右，但与他汀治疗相关的不良反应（特别是肝毒性与肌毒性）却显著增加，致使许多患者不能耐受较大剂量的他汀治疗。因此，一些患者需要联合用药方能将LDL-C和总胆固醇控制在目标值以下。一般来讲，联合应用他汀与其他调脂药物既有助于进一步降低总胆固醇和LDL-C水平，还可有效治疗低HDL-C血症与高甘油三酯血症等混合性血脂异常。然而，由于此种联合方式可以显著增加肝毒性和肌毒性等不良事件发生率，使其临床应用受到很大限制。
  如前所述，胆固醇吸收抑制剂主要通过减少肠道内固醇类物质的吸收发挥降胆固醇作用，但与此同时，肝脏合成胆固醇的数量可能会继发性增加。他汀类药物可抑制HMG-CoA还原酶活性藉以减少内源性胆固醇合成，由于二者作用机制具有互补性，其与胆固醇吸收抑制剂联合应用时可以更为有效的发挥降胆固醇作用。近年研究表明[8-10]，在他汀治疗基础上加用依折麦布，可使LDL-C水平进一步降低6%-25%。
     在一项多中心、双盲、安慰剂对照研究中[8]，Pearson 等对3030例经过他汀单药治疗后LDL-C未能达标的高胆固醇血症患者进行研究，观察了在他汀治疗基础上加用依折麦布(10 mg/d)的治疗作用。将受试者按照2:1比例随机纳入依折麦布治疗组与安慰剂组，共治疗6周。结果显示，加用依折麦布或安慰剂治疗后两组患者LDL-C水平分别下降25.8%与2.7% (p<0.001)。联合应用依折麦布和他汀治疗的患者中LDL-C达标率为71.0%，而安慰剂组仅为20.6%。联合用药对其他血脂指标以及C反应蛋白亦产生了有益影响。进一步分析发现，联合用药的疗效与性别、年龄、种族、入选研究时服用他汀的种类和剂量无关。与安慰剂组相比，他汀联合依折麦布治疗的安全性和耐受性相似。本研究结论认为，对于单用他汀不能达标的高胆固醇血症患者，加用依折麦布可以显著增加降胆固醇效果、提高达标率，且不增加不良反应事件危险性。
    Masana 等观察了依折麦布(10 mg/d)与辛伐他汀(80 mg/d)联合应用的安全性与有效性[9]。共纳入433例原发性高胆固醇血症患者，在辛伐他汀治疗基础上按照4:1比例随机分配至依折麦布治疗组（355例）或安慰剂组（78例），随访54周。结果显示，两组间不良反应以及治疗耐受性相似，依折麦布加辛伐他汀组和安慰剂组加辛伐他汀组治疗相关性不良反应事件发生率分别为19%与17%，因不良反应停药率分别为7%与10%，肝酶持续升高大于正常上限3倍者为0.3%与0%，两组均无患者肌酸激酶升高超过正常上限10倍。上述安全性参数均无统计学显著性差异。依折麦布组患者LDL-C降低24%，安慰剂组升高3%(P<0.001)。本研究提示，联合应用依折麦布和辛伐他汀具有良好的安全性、耐受性以及降胆固醇作用。
    在Davidson等报道的涉及2382例原发性高胆固醇血症患者的荟萃分析中[10]，也得出类似结论，认为与单用他汀相比，联合应用依折麦布与他汀可以显著降低LDL-C、总胆固醇、甘油三酯、非HDL-C胆固醇、apo-B，并可升高HDL-C。正在接受他汀治疗的患者，联合应用依折麦布比增加他汀剂量能够更为有效的降低LDL-C水平，而联合应用二类药物的安全性与单独应用他汀时相似。
上述研究明确证实：1、与单独应用他汀类药物相比，加用依折麦布可以更为有效的降低总胆固醇与LDL-C水平；2、接受他汀治疗的患者，与增加他汀剂量相比，加用依折麦布具有更显著的疗效；3. 联合应用二类药物可对甘油三酯、HDL-C、apo-B、甚至C反应蛋白发挥有益影响；4. 联合应用依折麦布与他汀的安全性和耐受性与单用他汀治疗时相似，联合用药不增加不良反应事件发生率。现有研究提示，对于单独应用他汀类药物胆固醇水平不能达标或不能耐受较大剂量他汀治疗的患者，联合应用他汀和胆固醇吸收抑制剂可被视为理想选择。
    四、依折麦布与贝特类药物联合应用
    贝特类药物也是临床常用的一类调脂药物，近年来一些学者对联合应用胆固醇吸收抑制剂和贝特类药物的疗效与安全性进行了研究。在McKenney等报道的研究中[11]，入选了576例混合型血脂异常患者，将其随机分为4组，即单独应用依折麦布(10 mg/d)、单独应用非诺贝特(160 mg/d)、联合应用上述剂量的非诺贝特和依折麦布、以及安慰剂组，共治疗48周。结果显示，与单独应用非诺贝特相比，联合用药可以更为显著的降低LDL-C （分别降低9%与22%, P<0.001），并有效降低了甘油三酯、总胆固醇、非HDL-C胆固醇、以及apo-B，升高了HDL-C水平。联合用药组耐受性良好，与单用非诺贝特组相比其肝脏损害发生率相似（联合用药组1.2%，非诺贝特组1.7%），两组均未发生严重肌毒性不良反应事件。本研究提示联合应用依折麦布与非诺贝特可以改善治疗效果，并且其安全性与耐受性良好。
    Farnier等的研究也得出相似结论[12]。该研究采用多中心、随机化、双盲、安慰剂对照、平行组设计，共入选625例混合性血脂异常且无冠心病史的患者，将其按照1:3:3:3的比例随机纳入安慰剂组、依折麦布(10 mg/d)组、非诺贝特(160 mg/d)组、或非诺贝特与依折麦布联合用药组，治疗期限为12周。结果显示，与单独应用非诺贝特或依折麦布组相比，联合用药组患者LDL-C、非HDL-C胆固醇、以及apo-B均显著降低。与安慰剂组相比，联合用药组和非诺贝特组患者甘油三酯水平均显著降低。与安慰剂组相比，联合用药组患者LDL-C降低20.4%，非HDL-C胆固醇降低30.4%。各治疗组之间耐受性相似。本研究同样论证了联合应用依折麦布和非诺贝特的良好疗效与安全性。
    混合性血脂异常患者在临床上较为常见，对于此类患者他汀仍应被视为基本治疗药物，首要治疗目标仍是降低LDL-C。然而，对于存在严重高甘油三酯血症的患者，则应将降低甘油三酯水平作为首要治疗目标以预防急性胰腺炎，此时常需首选贝特类药物。上述研究提示，在保证降甘油三酯疗效与治疗安全性的同时，联合应用依折麦布和非诺贝特还可以更为有效的降低LDL-C水平。这些研究结论为混合性血脂异常的治疗提供了新思路。
    五、依折麦布治疗对心血管终点事件的影响
    由于依折麦布临床应用时间尚短，现有研究主要集中于对血脂参数的影响，而关于依折麦布治疗对血脂异常患者以及其他心血管高危患者临床预后影响的研究尚少。ENHANCE 试验( Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerosis
Regression trial) [13]是一项关于依折麦布的重要临床研究，该研究共入选杂合子型家族性高胆固醇血症患者720 例。将其随机分为两组，其中357例接受依折麦布/辛伐他汀(10/ 80 mg) 联合治疗，363 例接受辛伐他汀(80 mg)单药治疗，共随访两年，并分别于不同的时间阶段(基线状态、试验开始后6 个月、12 个月、18 个月、24个月) 测量其左右颈动脉内膜中层厚度( IMT) 。结果显示，依折麦布/辛伐他汀联合治疗组和辛伐他汀单药治疗组中LDL-C 分别下降58%和41%（P<0.01)，但两治疗组间主要终点(在颈动脉3个不同部位测得的IMT 改变的平均值)差异无统计学意义(0.011 mm对0.006 mm,P=0.29)。两治疗组之间所有的治疗相关不良事件、严重不良事件、因不良事件而中止试验的事件数量均相似。两组受试者均未发生横纹肌溶解症，两种治疗方案的耐受性均良好。虽然本研究中联合用药并未能显著降低受试者IMT测量值，但由于后者本身也是心血管事件的一种替代指标，因而不能将其同临床终点事件简单等同起来。并且，本组受试者均为家族性高胆固醇血症者，并不能代表一般高胆固醇血症人群，且入选研究前已接受他汀类药物治疗，可能会在一定程度上影响研究结果，加之随访期限较短，因此不能据此研究结论推测依折麦布对受试者临床预后无显著影响。相反，本研究再一次证实了与单用他汀相比，联合应用依折麦布和他汀可以更为有效的降低LDL-C水平，并且不增加不良反应事件危险性，因而可作为一类可靠的调脂药物。
    SEAS（Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis）研究也是一项大型临床试验[14]，旨在探讨与安慰剂相比，为无症状性主动脉狭窄患者联合应用依折麦布/辛伐他汀强化降脂可否改善其心血管预后。共入选1873例患者，采用双盲随机化对照设计。患者被随机分配接受依折麦布/辛伐他汀（10/40mg/d）或安慰剂治疗，平均随访4年。结果显示，与安慰剂组相比，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者LDL-C水平降低76mg/dL（降幅61%），但两组之间主要复合终点事件（由心血管死亡、主动脉瓣置换术、非致死性心肌梗死、主动脉瓣狭窄进展导致充血性心力衰竭、冠状动脉旁路移植术、经皮冠状动脉介入治疗、因不稳定性心绞痛住院与非出血性脑卒中所组成的复合终点）发生率无统计学显著性差异，两组间主动脉瓣膜事件发生率亦无差异，联合治疗组缺血性心脏事件有所减少。本研究显示，虽然依折麦布/辛伐他汀可以显著降低LDL-C水平，却未能延缓无症状性主动脉狭窄患者的病情进展。与ENHANCE研究相似，SEAS研究也存在许多局限性：本研究所入选患者均为无症状性主动脉狭窄者，这一疾病虽然与脂代谢紊乱存在密切关系，但不能将其等同为一般血脂异常患者或心血管高危患者，故本研究缺乏普遍代表性。此外，本研究所入选患者胆固醇水平均较低，因此更难以从降胆固醇治疗中获益。
    为充分论证胆固醇吸收抑制剂在动脉硬化性心血管疾病一级预防与二级预防中的地位，尚需进行更多、更具一般代表性的以临床事件为终点的随机化对照试验。正在进行中的SHARP研究[15]以及IMPROVE-IT研究[16]将为我们提供更多有价值的信息。
    六、依折麦布的临床应用与注意事项
    根据现有研究结果，依折麦布主要被批准用于以下患者：1. 经饮食控制不能纠正的非家族性和杂合子型家族性原发性高胆固醇血症、不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布单药治疗；2. 经饮食控制和他汀治疗后仍不能达标的非家族性和杂合子型家族性原发性高胆固醇血症患者，可在他汀治疗基础上联合应用依折麦布；3. 接受特殊治疗（如血浆置换疗法）无效或虽然有效但血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗；4. 在饮食控制基础上，依折麦布可用于纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）患者的治疗。
    依折麦布的推荐用药剂量为10 mg/d，可在每日任意时间服用，食物不影响其疗效。老年患者一般无需调整剂量。根据患者具体情况，可与不同剂量的他汀类药物联合使用。
    依折麦布治疗过程中不良反应少见且轻微，其发生率与安慰剂相似，较为常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者，以及活动性肝病或原因不明的血清转氨酶持续升高的患者。由于尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，因此不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。
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