甲状腺机能亢进症的诊断与药物治疗

甲状腺机能亢进症的诊断与药物治疗
                          暨南大学附属第一医院  冯烈

甲状腺毒症(thyrotoxicosis)指甲状腺本身及甲状腺以外的异常所引发的甲状腺功能亢进的统称。
甲状腺机能亢进症(hyperthyroidism简称甲亢)常指甲状腺本身病变而产生甲状腺激素过多，导致神经、循环、消化等系统的兴奋性增高和代谢亢进的症候群。
一、        甲亢的发病率
随着生活和工作节奏的加快，竞争压力的增大，近年甲亢的发病率有明显的增加。我国曾有调查显示甲亢总发病率3％，女性为4.1％，男性为1.6％。此外，全世界各国在普遍应用加碘盐后，在相当长的一段时间内均呈现甲亢的发病率增加的现象。
二、        甲状腺毒症的常见病因
产生甲状腺毒症的病因众多，常见的病因包括甲状腺性、垂体性、妇产科情况及疾病引起的甲亢、小儿甲亢和医源性甲亢等。其中以Graves 病最多见。本文着重阐述Graves病。甲状腺毒症常见病因分类参见表1

           表1  甲状腺毒症常见病因分类

甲状腺毒症病因                        占病因的百分比（％）

Graves 病                              70－85
甲状腺炎（亚急性、无痛性及放射后）     5－25
毒性结节性甲状腺肿                     5－15
甲状腺瘤                               3－30
外用药（医源性，人为的及碘引发）       不常见
甲状腺癌                               少见
TSH刺激（垂体瘤、垂体对甲状腺不敏感） 少见
滋养细胞肿瘤                           少见
异位激素综合征                         很少见

三、        Graves 病的发病机制
1、遗传因素：本病有明显的家庭聚集现象，约15％患者有明显的家族遗传易感性。同卵双胎本病的共显率达30－60％，而异卵双胎共显率仅3－9％。本病患者子女的甲状腺异常的发生率较非Graves病人子女要高一倍，病人50％亲属血中存在甲状腺自身抗体。国人HLA-BW46与本病的关系密切。
2、免疫调节功能异常：病人体内T抑制细胞（Ts）数量减少，功能低下，使T辅助细胞(Th)和淋巴细胞抗甲状腺自身免疫异常，产生甲状腺受体刺激免疫球蛋白而致病。病人的血清中可以检出针对甲状腺细胞的TSH受体的自身抗体（即TRAb）。
3、病毒感染：病毒感染引起细胞破坏，抗原释放，改变蛋白质结构使之成为自身抗原引发自身免疫反应。Graves 病起病前可观察到有病毒感染的病史，须然至今尚未发现病毒感染而引起Graves病的直接证据，但病毒感染引发的甲状腺抗原释放可能是甲状腺自身免疫的重要原因之一。
4、肠道细菌交叉免疫反应：上世纪70年代就已发现Graves 病病人小肠结肠炎耶而森菌(YE)的感染率高，病人血清中YE抗体的检出率明显高于正常人，在YE细菌膜上存在高亲和力特异性的TSH结合位点。人们逐渐认识到抗YE抗体是一种交叉抗体，既能与YE抗原结合，又能与甲状腺TSH受体结合，从而导致Graves 病。
5、诱发因素：感染、应激和性腺激素等的变化均可诱发本病。上述因素使大脑皮层和植物神经功能紊乱，进而改变抑制性和辅助性T淋巴细胞的平衡，诱发自身免疫反应。
四、        甲亢主要临床表现
甲亢主要的临床表现参见表2

表2 甲亢的主要临床表现

           症状（％）                                 体征（％）

           神经质（99）                               心悸（100）
           多汗（91）                                 甲状腺肿大（95）
           怕热（89）                                 皮肤改变（97）
           心悸（89）                                 震颤（97）
           消瘦（85）                                 甲状腺血管震颤（77）
           呼吸困难（75）                             眼征（71）
           眼部症状（54）                             房颤（10）
           腹泻（23）
           厌食(9)

五、        甲亢的诊断
1、临床证据：有相应诱因、临床症状和体征。甲状腺血管震颤和杂音是较具诊断意义的体征。
2、FT3、FT4、TT3、TT4水平升高，超敏TSH水平下降
3、TRAb阳性是支持Graves 病的病因学有力依据，但并非所有Graves病人TRAb均为阳性。约70％Graves患者甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阳性。
4、甲状腺彩超： 可发现甲状腺肿大，血流丰富，呈现“火海征”。
5、放射性碘吸收试验（RAIU）：甲亢病人24小时吸碘率显著增高，吸碘率高峰提前。目前，随着甲状腺激素和TSH测定的普遍开展，RAIU测定已很少用于甲亢的常规检查，更多用于特殊病人的鉴别诊断，如怀疑是亚急性甲状腺炎、碘甲亢等，RAIU检查吸碘率低下，可资与Graves病鉴别。
六、        甲亢的治疗：
甲亢有三大疗法，即药物、放射性同位素和手术治疗，在美国以同位素治疗
作为首选，而在欧洲、日本和我国则以药物治疗为首选。上述治疗并非针对病因学的治疗，药物治疗通过抑制甲状腺激素的合成，放射性碘和手术通过或破坏或减少甲状腺组织，从而减少甲状腺激素的合成。
1、        一般性治疗：精神放松，生活规律，作息有度，避免重体力活动。高热
卡、高蛋白、高维生素和低碘饮食 。

2、        药物治疗：
（1）药物治疗的利与弊：口服用药，费用低廉，容易接受。绝大多数副作
用可防可治，一般不会引起不可逆的损害。同时，也用于手术和同位素治疗前的基础控制治疗。但用药疗程长，需要长期随诊，最大的弊端是停药后复发率高，即使是规范、合理的用药，停药后仍有20％以上的复发率。
（2）抗甲亢药物的种类：包括硫脲嘧啶和咪唑两大类药物。临床应用最多的是丙基硫氧嘧啶（PTU）、甲硫咪唑（他巴唑，MMI），而卡比吗唑（甲亢平）和甲基硫氧嘧啶应用相对较少。
（3）作用机制：通过抑制甲状腺细胞的过氧化酶系，阻止碘的活化和酪氨酸的碘化过程，从而抑制甲状腺素的合成。此外，PTU还有抑制外周血清中T4向T3的转化作用。这些药物的作用机制，决定了病人必须等待已经合成的甲状腺激素释放完后，血清甲状腺激素水平才能恢复正常，因此临床症状的改善往往需要1－3个月、甚至更长的时间。
（4）药物治疗的适应症：药物治疗的适应范围很广，临床实际工作中，甲亢病人先选用药物治疗，病情得到控制后，如有手术和同位素治疗的适应症，才选用相应的治疗方案。如无手术或同位素治疗的适应症，而有药物作为决定性治疗的指征，则选择药物治疗作为长期治疗的方案。儿童、老年、新生儿和妊娠甲亢，则原则上以药物治疗作为决定性治疗方案。
（5）临床用药：PTU和他巴唑的疗效相似，不良反应也较接近。有文献报告，尽管他巴唑的半衰期为3－6小时，但其实际疗效取决于其在甲状腺的浓度，而由于甲状腺对他巴唑存在摄取的饱和机制，故甲状腺的他巴唑浓度和剂量不成比例，与其服药间期或最后一次的服药时间无关，每天顿服与多次服药疗效相似，病人的依从性较好。而PTU的副作用相对较少，还可抑制外周血中T4相T3的转化，疗效起效更快。不同国家和不同的医生依据其习惯和经验有其不同的选择，在美国医生常首选PTU,而在欧洲和亚洲，则多选他巴唑，在我国，选用二者的均有不少。
药物治疗经历三个阶段，即初治阶段、减药阶段和维持阶段。在初治阶段，每天给予PTU300－600mg（相当于他巴唑30－60mg），即100－200mg tid。对个别病情特别严重者，有报告PTU用量达1000mg。当每天PTU剂量达600mg以上时，它抑制外周血中T4向T3转化的作用较为明显，起效更快，因此，在需要快速控制病情时，如甲亢危像，均选用PTU。
当病人开始药物治疗后，应密切观察症状和体征的转归，同时，4－6周查一次甲功，较多病人在2－3个月症状控制，甲状腺激素正常，部分病人4－6个月甚至更长时间病情才能得以控制。
病情得到控制后，继续原方案治疗两周后开始进入减量阶段。大约2－4周减药1/3－1/4，约要1－3个月时间，当药物剂量减到每天1－2片时，进入药物治疗的维持期。对抗甲亢治疗的总疗程认识并不统一，一般在两年左右。有学者指出，药物治疗应维持到疾病的自然缓解，这一过程，在20－40％的患者，须6个月到15年。治疗时间长，有助于提高缓解率，故提出疗程不宜短于4年。当然，治疗时间长也给病人带来不便。
由于药物治疗是非破坏性治疗，它的最大缺陷是疗程结束后甲亢容易复发，停药后约有50％的病人可能甲亢复发。临床上尚无一个指标能可靠地预测甲亢复发，常综合分析如下指标，来考虑患者是否容易复发，即治疗中甲状腺始终较明显肿大、血清TRAb水平持续升高、需要抗甲亢药物剂量较大、有胫骨前黏液性水肿、TSH一直处于抑制状态、甲亢家族史阳性和HLA-DR3、B6类型者较易复发。
药物治疗过程中是否加用甲状腺激素，存在一定的争议，多数学者仍主张合理加用。认为加用甲状腺激素，有利于稳定下丘脑－垂体－甲状腺轴功能，防止突眼加重，帮助缩小肿大的甲状腺。也有研究发现合用甲状腺激素有抑制甲状腺的自身免疫反应作用，降低复发率。一般在症状改善、甲功好转后开始加用甲状腺素，约用L－T4 50－100g/d。如病人有较明显突眼或甲状腺肿大一开始就明显者，在开始服抗甲亢药物治疗的同时，即加服甲状腺素。
病人心率较快、交感神经兴奋性高者，常需要抗甲亢药物治疗的同时，给予－受体阻滞药，常选用心得安10－20mg tid 或倍他洛克12.5-25mg tid, 并视心率调整剂量。如有哮喘病史者不宜应用此类药物，以免诱发哮喘，此类药也不宜骤然停药，心动过速控制后，应逐渐减量，如骤然停药，有诱发心率失常的风险。
（6）抗甲亢药物的副作用及其防治：
白细胞减少症是较常见的副作用，而粒细胞缺乏症则是最严重的副作用，它的发生率不高，约0.2－0.4％。由于Graves病是一种自身免疫性疾病，可引起血液系统的改变，治疗前白细胞低也较多见，因此，治疗前查白细胞总数和分类殊为必要。治疗中通过定期检查白细胞，可以明确有无白细胞减少的发生。白细胞减少最常见发生于治疗的头8周，因此，开始阶段密切观察白细胞的变化很重要，应每周查白细胞1－2次，如发现白细胞偏低，给予升白细胞药物，碳酸锂除有刺激白细胞释放增加血中白细胞数量的作用以外，还有抑制甲状腺素释放的药物机制，临床常用于抗甲亢药物引起的白细胞减少症的治疗，但此药可引起肾小管损害，不宜久用。必要时应用强的松等药物。若白细胞总数低于3000/ml、粒细胞计数少于1500/ml，最好停药。而粒细胞缺乏症常有咽痛、发热、全身乏力等症状，可逐渐起病也可突然发病。因此，有些学者不主张常规查白细胞，而强调所有服抗甲亢药物的病人，一旦发生咽痛、发热，应立即停止服抗甲亢药，急查白细胞以明了是否发生粒细胞缺乏症。如证实发生粒细胞缺乏症，有条件应安置在无菌层流病房，合并细菌感染给予有效抗生素，注射粒细胞刺激因子75g/d，同时还可以使用抗胸腺细胞球蛋白和环孢素等，对是否使用激素尚未达成一致意见。发生过粒缺的病人，白细胞恢复正常后，不宜选用原来的同类抗甲亢药，即使选用不同种类的抗甲亢药，也应注意仍有交叉反应再发生粒缺的可能。
其他的毒副作用包括瘙痒、皮疹、发热、胆汁郁积性黄疸（多由他巴唑引起）、中毒性肝炎（多由PTU引起）、关节痛等。长期服用PTU者，体内可出现抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性的血管炎，病人可表现为急性肾功能衰竭、关节炎、皮肤溃疡、脉管炎性皮疹、鼻窦炎和咯血等。有血管炎者应及时停药，必要时应用皮质激素，或免疫抑制剂。
3、        妊娠期甲亢的药物治疗
甲亢合并妊娠是临床常见的问题，由于存在妊娠的特殊情况，正确处理妊娠
期甲亢，是甲亢治疗中的特殊任务。
甲亢和抗甲亢药物均可能对胎儿有不良影响。抗甲亢药物有报告可能引起胎儿先天性异常，尤其是皮肤发育不良、鼻后孔或食管闭锁、乳头发育不良、面部异常和精神神经运动功能发育迟缓等。但如抗甲亢药物应用得当，相比甲亢不控制对胎儿的不良影响，治疗的获益要大得多。
由于PTU较少通过胎盘，妊娠期甲亢的治疗选用PTU为宜。治疗中必须密切监测甲功。以最小剂量控制甲亢，而又确保没有发生甲低（包括亚临床甲低）为原则。在妊娠的7－9个月，30％以上的病人可以停止抗甲亢药物治疗。
ATD治疗时合用甲状腺激素有争议，有的认为甲状腺激素不易通过胎盘，不
主张应用。但多数认为即使极少量甲状腺激素进入胎儿体内对胎儿生长发育也有极重要的影响。二者合用极少见到克汀氏病及新生儿甲状腺肿，而且甲状腺激素也有一定免疫调节作用，帮助降低TRAb水平，促进甲亢缓解，故认为二者合用较好。
ß-受体阻滞剂能影响胎儿宫内发育和对缺氧的应激耐受性，可引起小胎盘、
胎儿心动过缓和低血糖等，故应尽量少用,分娩过程中更应禁用本药。仅于甲亢危像时或甲亢治疗的开始阶段，母体心率太快时短期谨慎用之,或在甲亢危像抢救时应用。

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