右美托咪定的药物相互作用

右美托咪定的药物相互作用
来源：国际麻醉学与复苏杂志右美托咪定 药物相互作用 镇静 镇痛
作者：蚌埠医学院附属蚌埠市第三人民医院麻醉科（王平、徐晖）

右美托咪定（dexmedetomidinne，Dex）是一种新型的高选择性α2肾上腺素受体激动剂，自1999年美国食品及药物管理局批准Dex用于ICU患者镇静以来，Dex在临床上应用越来越广泛。其具有镇静、镇痛、抗焦虑、抑制交感神经活性、稳定血流动力学、减少麻醉药用量、呼吸抑制轻等特点。Dex可以产生一种类似自然睡眠的镇静状态，即患者可被外界刺激唤醒并配合指令，当刺激消失又进人睡眠状态。它的这种特性在临床得到更广泛地应用。术中应用Dex虽有HR减慢及低血压的风险，但能减轻插管及拔管反应，减轻术中应激，稳定血流动力学，并可以减少其他麻醉药物的用量及副作用。

近年来随着镇静镇痛观念的不断更新，技术的不断发展，Dex已在临床应用越来越广泛。Dex与镇痛药物、镇静药物、其他麻醉药合用，其药代学及药效学作用未有系统全面的研究，本文就其与药物间的相互作用进行综述，主要研究其与临床上药物相互作用及作为辅助药物的优势。

1.药理作用

Dex为美托咪定的右旋异构体，可通过激动中枢神经系统α2受体最密集区域——脑干蓝斑（负责调解觉醒与睡眠），从而引发非动眼睡眠状态，产生镇静、催眠作用。Dex是一种强效α2肾上腺素受体激动剂，它对α2肾上腺素受体的亲和力比另一种α2肾上腺素受体激动剂可乐定高8倍，α2、α1肾上腺受体结合的比例为1 620：1。

α2受体有3种亚型即α2A、α2B、α2C受体，它们发挥Dex的不同药理作用。例如，激动α2A受体可引起镇静、镇痛、催眠、交感神经抑制及神经保护作用，而且能抑制胰岛素分泌；激动α2B受体可以抑制中枢性颤抖，作用于血管平滑肌，使血管收缩、BP升高；激动α2C受体可以调制认知功能，调节多巴胺能神经介导，处理感觉及情绪刺激引起的自发活动。Dex在临床上的表现就是激动这3种受体产生的共同效应。

静脉注射Dex 15 min后起效，1 h后血药浓度达峰值。它的药物动力学符合二房室消除模型，并从中枢神经系统快速分布。分布半衰期约6 min，消除半衰期约为2 h，其蛋白结合率高达94%，不能被任何已知药物置换。

2.药物相互作用常见的研究方法

麻醉药物相互作用的常用研究方法有等辐射法、响应曲面法和权重配方法。等辐射法是基本的模型之一，是通过研究药物单独和联合应用产生同样效应时，各组成药物的剂量或浓度来分析比较药物之间相互作用。纪宏新等用等辐射法研究靶控输注瑞芬太尼和丙泊酚时镇静催眠效应的相互作用，得出靶控输注瑞芬太尼（血浆靶浓度2~6μg/L）和丙泊酚在镇静催眠效应上呈协同作用。而有研究者认为Isobolographic分析存在显著局限性，并提出了响应曲面法。用此模型研究了笑气、七氟醚和阿片类镇痛药药效学相互作用，结果显示笑气对阿片类药物和七氟醚具有协同作用。这种模型可以描述麻醉复合药物之间所有的剂量-反应关系或浓度效应关系，因此可以作为寻找最佳药物用药剂量的一种实用指导方法。

权重配方法是一种药物组方设计和定量分析的新方法。配方中每个组分药各发挥不同的作用，可以根据其剂量和联合效应关系来衡量其重要程度，从而进一步调整其在配方中的剂量。有研究利用权重配方模型对尿囊素、甲硝唑及地塞米松联合抗炎作用的组方合理性进行定量评价，最终得出模型中甲硝唑对整体药效作用不明显，尿囊素与地塞米松存在较强协同作用，且最优剂量配比尿囊素：甲硝唑：地塞米松=400：131：80。权重配方法可以应用于麻醉药配伍时找出最优配伍剂量。

3.Dex的药物相互作用

3.1与阿片类药物的相互作用

阿片类药物是全身麻醉诱导药物的重要组成，但其一些副作用如呛咳、呼吸抑制、痛觉超敏等，严重影响患者的舒适度。作为多模式镇痛的新方法，Dex作为麻醉辅助药物，和阿片类药物联合用于全身麻醉围术期。研究发现Dex联合阿片类药物不仅可以减少阿片类药物的用量，延长阿片类药物的使用间隔时间，还可以降低呛咳等副作用的发生率。Le Guen等研究发现术前Dex 1 μg/kg泵注，术中0.5μg•kg-1•h-1持续输注可以节约瑞芬太尼25%的用量。

Dex用于全凭静脉麻醉，降低了阿片类药物的用量，减轻了相关并发症，提供了稳定的血流动力学，减轻了应激反应。瑞芬太尼是目前常用的一种超短效阿片类药物，它可使痛阈下降，术后引发痛觉超敏。Lee等怕。实验发现，Dex 1.0 μg/kg术前10 min静脉注射，术中0.7μg•kg-1•h-1持续输注，可以抑制痛觉超敏。其机制可能与Dex呈浓度依赖性抑制N.甲基-D天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体介导的突触后电位有关，而NMDA在瑞芬太尼的痛觉超敏中发挥重要作用。Dex也可以减轻阿片类药物引起的呛咳，且无呼吸抑制作用。

3.2与吸入麻醉药的相互作用

吸入麻醉药物具有起效快、消除陕、对循环呼吸影响小等优点，在全身麻醉特别是小儿麻醉得到广泛应用。Dex与吸入麻醉药联合应用能保持患者自主呼吸，常用于短小手术操作，Dex无呼吸抑制，并可被仅：受体阻滞剂阿替美唑反转。研究发现Dex与异氟醚用于全身麻醉时，术中单肺通气降低了肺内分流，但并不降低动脉血氧分压，提供了安全有效的单肺通气模式。Dex联合吸入麻醉药可减少吸入麻醉药用量，Yao等。州的研究显示，患儿鼻内分别给予1.0、2.0μg/kg Dex，七氟醚呼气末浓度降低，平稳的气管插管浓度从2.82%降到2.26%、1.80%，七氟醚总量分别减少了20%、35%，MAC降低了17%～55%不等，且副作用发生率降低。使用吸入麻醉药术后患者有不同程度兴奋烦躁，患儿尤其明显。

一项由Sun等研究的Meta分析对518例Dex组和413例对照组研究后指出，Dex可以减少患儿七氟醚术后兴奋烦躁反应，其机制可能因为它的镇静、镇痛及抗交感特性，而另一种解释则是其神经保护作用，减轻神经认知功能的损害。

3.3与氯胺酮的相互作用

氯胺酮是一种静脉麻醉药，具有镇痛作用强、呼吸抑制轻、循环轻度兴奋的特点，但同时具有术后谵妄、噩梦等副作用。而Dex已经证实能抑制交感神经，降低MAP、HR，减轻心血管反应。对先天性心脏病患者非心脏手术的研究中，联合应用Dex和氯胺酮，结果显示Dex和氯胺酮在镇痛效应上是协同的，氯胺酮的谵妄反应可被Dex减轻，两者的结合提供了术中稳定的血流动力学。

Dex可以减轻吸入麻醉术后的兴奋，氯胺酮也有类似作用。一项有84名儿童参加的研究显示，Dex和氯胺酮都可以减轻七氟醚术后兴奋和疼痛，而术后恶心呕吐方面，Dex则比氯胺酮更加有效。已证实Dex联合氯胺酮比单纯应用Dex更能减轻芬太尼的咳嗽反应。Dex与氯胺酮联合应用的研究较少，国内已有Dex复合氯胺酮用于患儿室间隔缺损封堵术麻醉效果的研究，采用氯胺酮1.0 mg/kg诱导，继以Dex 0.5 μg/kg给予负荷剂量，1.0 μg•kg-1•h-1维持可产生良好的麻醉效果，且副作用少，是较适宜的麻醉组合。

3.4与丙泊酚的相互作用

丙泊酚是用于全身麻醉诱导和维持的最常见药物，也是一种镇静药物。Dex与丙泊酚在镇静方面比较，Dex可以提供稳定的血流动力学和理想的BIS值，可以单独用于麻醉维持阶段的镇静。动物实验证实，Dex联合丙泊酚可以提供神经保护作用，对抗脑缺血/再灌注损伤，比单独应用Dex或丙泊酚效果好。已有多项临床试验证实，Dex联合丙泊酚可以在维持相同的麻醉深度下大大减少丙泊酚的用量，节约48%～61%。

Dex与丙泊酚联合可以提供更加平稳的血流动力学、更长的镇静时间，已在临床得到广泛应用。术前应用Dex不仅可以减轻插管反应，稳定血流动力学，还可减轻丙泊酚的注射痛，丙泊酚注射痛在全身麻醉诱导中发生率高达28%～90%。He等实验研究显示，Dex可减轻丙泊酚注射痛的安全剂量和给药时间；患者被随机分为7组，每组30入，术前10 min I组静脉注射生理盐水，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ组静脉注射Dex剂量为0.2、0.5、1.0 μg/kg，V、VI、VII组术前5 min静脉注射Dex 0.2、0.5、1.0 μg/kg；结果显示第Ⅶ组疼痛发生概率最低，各组间MAP、HR变化差异无统计学意义，无患者出现心动过缓及低血压。研究显示，全身麻醉诱导前rain静脉给予1.0μg/kg Dex减轻丙泊酚注射痛是安全有效的。

3.5与依托咪酯的相互作用

依托咪酯对心血管功能影响较小，对呼吸系统无明显抑制，可用于麻醉诱导维持。但其主要副作用是肌阵挛，发生率高达50%～80%。国内一研究显示，Dex复合依托咪酯用于成年患者麻醉诱导的适宜剂量为0.6 μg/kg。而另一项研究表明，Dex 0.25、0.50、1.00 μg/kg均可抑制麻醉诱导时依托咪酯诱发的肌阵挛，但随着Dex剂量增加，该效应并没有增强，而Dex的副作用发生率升高，提示0.25 μg/kgDex为适宜剂量Ⅲ。。而有关Dex抑制依托咪酯肌阵挛具体机制仍不明确，其复合依托咪酯的适宜安全有效剂量仍需要临床进一步研究。

3.6与肌松药的相互作用

肌松药包括非除极肌松药和除极肌松药，关于Dex与肌松药相互作用的研究较少。罗库溴铵是一种中等时效的非除极肌松药，起效迅速，在临床广泛应用，然而其注射痛发生率高。静脉预先注射Dex 0.2、0.4 μg/kg及利多卡因0.5 mg/kg均能明显减少罗库溴铵注射痛的发生率，且以0.4 μg/ks Dex及利多卡因0.5 mg/kg效果最佳。这项研究还进一步提示，预先使用Dex的患者，不需要利多卡因即可预防罗库溴铵注射痛。琥珀胆碱是快速麻醉诱导和气管插管的除极肌松药，其副作用有增加眼内压（intraocular pressure，lOP），对眼外伤饱胃患者尤其危险。有研究发现Dex可以预防因琥珀胆碱和气管插管引起的IOP升高，Dex 0.4 μg/kg时血流动力学最稳定。因此，术前给予小剂量Dex预防lOP的升高是安全可取的。

3.7与局部麻醉药的药物相互作用

可乐定用于外周神经阻滞的安全性和有效性已有相关报道，Dex作为同样的α2肾上腺素受体激动剂，其效能是可乐定的8倍。Abdallah和Brull的一篇Meta分析研究了Dex作为局部麻醉辅助用药的安全性和有效性，结果显示Dex应用于椎管内麻醉和臂丛神经阻滞都取得了很好的麻醉效果，包括缩短起效时间，延长阻滞时间和术后镇痛时间，没有任何实验发生呼吸抑制，但有心动过缓的发生。但目前对于鞘内注射Dex的合适剂量以及不同的局部麻醉药剂量、比重之间的相互关系尚缺乏对比研究。此外，越来越多的动物实验显示Dex具有神经保护作用，但目前缺乏临床研究证据。

4.小结

综上所述，Dex作为麻醉的辅助药物，不仅可以有效减少患者对阿片类药物、丙泊酚、吸入麻醉药等的需要量，而且可以降低副作用的发生率，Dex已在手术麻醉中得到广泛的应用。但在麻醉实施过程中，Dex联合麻醉药之间的药物相互作用机制及最佳药物配伍还没有系统的研究，需要进一步研究探讨。

来源：国际麻醉学与复苏杂志2016年6月第37卷第6期

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