问答集锦-奥沙利铂的不良反应&二甲双胍治疗不孕

请问各位老师 你们那常见的用奥沙利铂的不良反应是什么…

总结：逸曜叶婉君
奥沙利铂（OXA）作为第3代铂类化疗药物，在临床得到广泛应用，已经成为治疗结直肠癌不可或缺的药物，在辅助化疗和姑息化疗中均有良好表现[1-2]。奥沙利铂与顺铂、卡铂比较，没有明显的耳肾毒性，胃肠道反应更小，骨髓抑制更轻；但其神经毒性对患者日常生活会造成明显的干扰，严重时可致残[3]。
有研究报道显示：使用 OXA 化疗的肿瘤患者有90%左右会出现周围神经损伤 [4,5] ，临床表现为外周感觉神经异常、障碍，且这种症状的严重程度与累积剂量呈正相关。OXA所致神经毒性表现之一是急速发作的末梢神经感觉异常、迟钝或障碍的急性神经毒性，一般在用药后 24-48h 接触寒冷刺激易引发加重 [6] ，发生的可能性及严重性与剂量及输液速度有关，症状持续几小时或几天自行缓解，一般不会造成感觉功能的严重持久损伤 [7] 。另外一种类型为慢性累积性神经毒性：表现为持续不断的深、浅感觉障碍、共济失调、功能障碍，且相邻周期之间持续存在，神经毒性的严重程度和持续时间随累积剂量的增加而加重[8] 。一般停药 3-5 个月后症状减轻，40%的患者在 6-8 个月内神经毒性症状能够恢复，但是由于目前 OXA 的广泛应用，这种毒副作用在临床上的表现也越显著，无论是其毒性症状和持续时间，皆给患者身心造成影响，阻碍了治疗的持续性。研究表明，OXA 造成的神经损伤平均持续时间为 9 个月，且大于 10%的患者症状超过两年无法缓解，对患者的影响不容忽视[9]。
总之：
1.奥沙利铂可导致周围神经毒性，临床表现主要为肢体远端感觉障碍为主，同时伴有轻度的运动神经损伤。；
2.奥沙利铂可损伤感觉、运动神经传导电位的正中神经、尺神经、胫后神经，表现为潜伏期延长，波幅降低和感觉传导速度的减慢；其中主要以感觉神经损伤为重，且感觉传导电位的波幅可反映其神经毒性的严重程度，并可作为评估奥沙利铂神经毒性的客观准确的标准。
3.奥沙利铂神经毒性以上肢损伤为重。
4.奥沙利铂神经毒性的临床分级、肌电图异常程度与奥沙利铂累积剂量呈正相关。

[1] Cassidy J, Clarke S, Díaz-Rubio E, et al. Randomized phase Ⅲstudy of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatinas first-line therapy for metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2008, 26(12):2006-2012.
[2] Alberts SR, Sargent DJ, Nair S, et al. Effect of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin with or without cetuximab on survival amongpatients withresected stage Ⅲ colon cancer: a randomized trial[J].JAMA, 2012, 307(13):1383-1393.
[3] Tournigand C, Cervantes A, Figer A, et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in astop-and-Go fashion in advancedcolorectal cancer-a GERCORstudy[J]. J Clin Onco, 2006, 24(3):394-400.
[4] Di Cesare Mannelli L, Pacini A, Matera C, Zanardelli M, Mello T, De Amici M, DallanoceC, Ghelardini C. Involvement of α7 nAChR subtype in rat oxaliplatin-induced neuropathy:effects of selective activation [J]. Neuropharmacology, 2014, 7(9): 37-48.
[5] Sprowl JA, Ciarimboli G, Lancaster CS, Giovinazzo H, Gibson AA, Du G, Janke LJ, Cavaletti G, Shields AF, Sparreboom A. Oxaliplatin-induced neurotoxicity is dependent on theorganic cation transporter OCT2 [J]. Proc Natl Acad SciUSA, 2013, 110(27):11199-11204.
[6] Tsutsumi K, Yamashita Y, Ushio S, Kawashiri T, Kaname T, Fujita S, Oishi R, Egashira N.Oxaliplatin induces hypomyelination and reduced neuregulin 1 expression in the rat sciatic
nerve [J]. Neurosci Res, 2014(5), 80: 86-90.
[7] Park JH, Chae J, Roh K, Kil EJ, Lee M, Auh CK, Lee MA, Yeom CH, Lee S. Oxaliplatininduced peripheral neuropathy via TRPA1 stimulation in mice dorsal root ganglion is correlated with aluminum accumulation [J]. PLoS ONE, 10(4): 310-316.
[8] Scuteri A, Galimberti A, Ravasi M, Pasini S, Donzelli E, Cavaletti G, Tredici G. NGF protects dorsal root ganglion neurons from oxaliplatin by modulating JNK/SAPK and ERK1/2[J]. Neuroscience Letters, 2010, 486(3): 141-145.
[9] Land SR，Kopec JA，Cecchini RS， Ganz PA, Wieand HS, Colangelo LH, Murphy K,Kuebler JP, Seay TE, Needles BM, Bearden JD, Colman LK, Lanier KS, Pajon ER Jr, CellaD, Smith RE, O'Connell MJ, Costantino JP, Wolmark N. Neurotoxicity from oxaliplatincombined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin assurgical adjuvant chemotherapyfor stage Ⅱ and Ⅲ colon cancer: NSABP C-07 [J]. Clin Oncol, 2007, 25 (16):2205-2211.

提问人：刘老师
问题：不孕症用二甲双胍可以吗？

逸曜药师群讨论实录：
焕灿：可以的，但要超说明书备案。
不忘初心，方得始终：可是说明书上没有这一点啊，但是我觉得临床诊断应该写明白。

逸曜总结：梁耀志
二甲双胍可以用于不孕症，主要针对以下不孕:
1、多囊卵巢综合征（PCOS）引起的不孕
胰岛素抵抗及伴随的高胰岛素血症是PCOS患者糖代谢异常的基本特征，二甲双胍可降低外周胰岛素水平，改善胰岛素抵抗，通过降低胰岛素和雄激素水平，进而改善机体的激素紊乱，达到促进卵泡发育和排卵的治疗目的。有实验表明PCOS患者高雄激素水平可诱导子宫内膜腺上皮细胞胰岛素抵抗，而二甲双胍具有拮抗作用[1]。在计划接受辅助生殖技术（ART）手术的PCOS患者中二甲双胍经常用作体外受精（IVF）循环前的预处理或直到临床怀孕确认为止[2-4]，。Palomba等[2]纳入7项随机对照试验共1023例患者的荟萃分析结果显示，二甲双胍联合促性腺激素可显著提高婴儿出生率（OR = 1.94, 95％CI 1.10-3.44，P = 0.020）和受孕率（OR = 2.25, 95％CI 1.50-3.38，P < 0.0001），值得注意的是纳入文献质量普遍较低。而Huang等[3]纳入12项随机对照试验共1516例患者meta分析后得出了与之不同的结论，结果显示二甲双胍组与安慰剂组相比，其受孕率（RR 1.11, 95% CI 0.92–1.33; P = 0.28）与婴儿安全出生率均无显著性差异（RR 1.12, 95% CI 0.92–1.36; P = 0.26），但可降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险。
    关于用法用量，Uptodate中推荐[5]：PCOS引起的排卵不育女性，可口服二甲双胍。速释片：1500~2000mg/天，分2~3次服用；缓释片：1000mg bid。注意的是二甲双胍应以较低剂量（每日500mg）开始，并在目标剂量的1-2周内逐渐增加，以尽量减少不良反应（例如GI（胃肠道）不耐受）。
在《二甲双胍临床应用专家共识（2016年版）》也提示[6]：PCOS患者可从500mg/d开始，每周加量500mg，直到2000mg/d（分2次餐时或餐后服用），维持数月，直至排卵，恢复月经，待发现怀孕时停药。国外也有用到2500mg/d，安全性依然良好。但是目前我国药监部门未批准二甲双胍用于治疗PCOS。

2、子宫腺肌病引起的不孕
二甲双胍对子宫内膜间质细胞的生长呈浓度依赖性抑制作用，通过5’单磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）激活抑制细胞生长，随后在子宫内膜腺瘤子宫内膜基质（A-ESCs）中抑制PI3K /AKT信号传导，活化通路抑制通路达到抑制子宫腺肌病在位子宫内膜增长的作用。该抑制作用在增生期和分泌期子宫内膜间质细胞中均有表现，但在分泌阶段，二甲双胍对分泌期A-ESCs的影响更大，抑制作用表现更明显，并且在使用阻断通路后，该抑制作用消失[7,8]。具体用法用量还未有数据说明，需要进一步的循征证据来支持。

3、男子不孕症
糖尿病可能不可逆转地影响精子发生，导致精子质量下降，这可能直接或间接地导致男性不育症。有证据表明[9,10]，二甲双胍通过AMPK途径在包括男性生殖系统在内的许多组织中起作用。AMPK途径的激活可以改善一些精子参数，这些改变似乎是由于AMPK活化的活性氧（ROS）产生减少引起的，由此提高了精子质量。且其可为支持细胞（SCs）中增加的乳酸盐提供营养支持，在生殖细胞中具有抗凋亡作用。然而，现有文献分析抗氧化状态、乳酸生产、LDH活性和精子数量，显示出相反的结果，即二甲双胍并不能改善精子活力。不过，大家都认为二甲双胍能够改善糖尿病患者的生育功能，虽然这并不总能在正常个体中验证。此外，精子与二甲双胍培养冻存后，可提高受精能力，然而涉及人类或人类物质的研究数据较为稀疏。目前也尚未有涉及二甲双胍治疗糖尿病男子伴不孕不育具体用法用量相关研究。


参考文献：
[1]Zhang L,Liao Q. Effects of testosterone and metformin on glucose metabolism in endometrium.Fertil Steril. 2010,93(7):2295-2298.
[2]Palomba S, Falbo A, La Sala G. Effects of metformin in women with polycystic ovary syndrome treated with gonadotrophins for in vitro fertilisation and intracytoplasmic sperm injection cycles: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Bjog An International Journal of Obstetrics & Gynaecology.2013,120(3):267-276.
[3]Huang X, Wang P, Tal R, Lv F, Li Y, Zhang X., A systematic review and meta-analysis of metformin among patients with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproductive technology procedures.Int J Gynecol Obstet .2015,131(2):111-116.
[4]Tso LO, Costello MF, Albuquerque LET, Andriolo RB, Macedo CR. Metformin treatment before and during IVF or ICSI in women with polycystic ovary syndrome. Cochrane Database of Systematic Review.2014,11(2):CD006105.
[5]Uptodate: Metformin
[6]母义明,纪立农,宁光.二甲双胍临床应用专家共识[J].中国糖尿病杂志,2016,24(10):871-884.
[7]薛婧.二甲双胍抑制子宫腺肌病在位内膜间质细胞生长的机制研究[D].山东:山东大学,2013:1-117.
[8]Xue J Zhang H, Liu W, Liu M, Shi M, Wen Z, Li C. Metformin inhibits growth of eutopic stromal cells from adenomyotic endometrium via AMPK activation and subsequent inhibition of AKT phosphorylation: a possible role in the treatment of adenomyosis.Reproduction. 2013 ,146(4):397-406.
[9]Carolina Ferreira , Mário Sousa, Ana Raba&#231;a , Pedro F. Oliveira , Marco G. Alves and Rosália Sá.Impact of Metformin on Male Reproduction.Current Pharmaceutical Design.2015,21(25):3621-3633.
[10]M G Alves, A D Martins , C V Vaz , S Correia , P I Moreira ,P F Oliveira and S Socorro.Metformin and male reproduction: effects on Sertoli cell metabolism.British Journal of Pharmacology.2014,171(4):1033-1042.

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