三八论坛超说明书用药专场总结

逸曜小花 · 发表于 2017-4-10 14:35:43

1、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸钠等抗病毒药物说明书适应症没有病毒性脑膜炎、面神经炎等疾病，临床使用上述抗病毒药物治疗是否属于超说明书用药呢？是否合理呢？
属于超说明书用药。
（1）根据《中国特发性面神经麻痹诊治指南（2016年）》[1]：面神经麻痹（面神经炎）抗病毒治疗，急性期的患者可以根据情况尽早联合使用抗病毒药物和糖皮质激素，可能会有获益，特别是对于面肌无力严重或完全瘫痪者；但不建议单用抗病毒药物治疗。抗病毒药物可以选择阿昔洛韦或伐西洛韦，如阿昔洛韦口服每次0.2-0.4g，每日3-5次，或伐昔洛韦口服每次0.5-1.0g，每日2-3次；疗程7-10d。
（2）阿昔洛韦（静脉给药，10 mg/kg 每8小时）对HSV（或VZV）脑膜脑炎是最重要的抗病毒治疗方法，可减少HSV脑炎的死亡率达20%[2-3]。在确诊的HSV 或VZV脑炎患者，治疗需维持2-3周。虽然口服的更昔洛韦也可达到与静脉的阿昔洛韦相同的血药浓度，但静脉阿昔洛韦是CMV脑膜脑炎的首选用药(5 mg/kg每12小时，共2周) 。其他的二线用药包括膦甲酸及西多福韦。更昔洛韦具有明显的肾毒性，使用时必需严密监测[4]。

参考资料：
[1]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组,中华医学会神经病学分会肌电图与临床神经电生理学组.中国特发性面神经麻痹诊治指南.中华神经科杂志,2016,49(2):84-86.
[2] Shalabi M, Whitley RJ. Recurrent benign lymphocytic meningitis. clinical infectious diseases. Clin Infect Dis. 2006;43:1194-1197.
[3] Genton B, Berger JP. Cerebrospinal fluid lactate in 78 cases of adult meningitis. Intensive Care Med. 1990;16:196-200.
[4] de Gans J, van der Beek D; European Dexamethasone in Adulthood Bacterial Meningitis Study Investigators. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med. 2002;347:1549-1556.

2、维生素K1静滴是否合适?
不合适。
维生素K1注射液说明书[1]：一般采用肌内和皮下注射的给药途径，重症患者可使用静脉注射，且静脉注射时宜缓慢，给药速度不应超过 1 mg/min；静注过快，超过5 mg/分，可引起面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速、低血压等。2004年1月1日至2011年5月31日，国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中有关维生素K1注射液不良反应/事件报告8146例，其严重不良反应/事件的表现如下：全身性损害占49.2%，主要表现为过敏性休克（328例）、过敏样反应、发热、寒战等；呼吸系统损害占26.5%，主要表现为呼吸困难、胸闷、呼吸急促、支气管痉挛等；心血管系统损害占12.92%，主要表现为低血压、心悸、心动过速等。其中过敏性休克328例，占严重病例报告的36.7%，且有报道可引起死亡[2-3]。
维生素K1不适合静滴的原因有二：一方面维生素K1分子稳定性差，见光极易分解，另一方面维生素K1内含吐温-80，而吐温-80是一种表面活性剂，毒性较大，一般仅用于肌肉注射剂型。因此在使用含有吐温-80等助溶剂的药物时，应在有抢救设备的条件下，并且密切观察患者情况。
综上所述，维生素K1注射液稳定性差，内含吐温-80，且静滴发生不良反应概率占绝大多数，可引起吸循环意外、面部潮红、出汗、支气管痉挛、心动过速、低血压等，且有报道死亡案例。因此临床工作中要慎用维生素K1静脉给药，最好选用肌肉注射。确实要静脉注射时应要用小剂量缓慢试注射，同时备好各种抢救仪器和药品。
 
参考资料：
[1]维生素K1注射液说明书
[2]Milliam Martindale.马丁代尔药典.37版.李大魁.北京:化学工业出版社,2014:1895-1898
[3]http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/67960.html

3、米非司酮除了子宫肌瘤超说明书外，其他如异位妊娠，功血等使用是否超说明书用药？
　　米非司酮，除用于抗早孕、催经止孕、胎死宫内引产外，还用于妇科手术操作，如宫内节育器的放置和取出、取内膜标本、宫颈管发育异常的激光分离以及宫颈扩张和刮宫术。异位妊娠、功血等使用是超说明书用药。
（1）米非司酮是否能用于异位妊娠，各资料之间显示有差异。Uptodate资料显示[1]：米非司酮在终止异位妊娠方面无效，对于确诊或疑似异位妊娠的患者禁忌。《马丁代尔药物药典》中推荐[2]:甲氨蝶呤和米非司酮合用用于治疗异位妊娠，可能比甲氨蝶呤单用效果更好，但仍有研究发现对大多数女性患者，联合用药并不比甲氨蝶呤单药治疗效果更好。另有《米非司酮配伍米索前列醇终止8 -16周妊娠的应用指南》中说明[3]：米非司酮配伍米索前列醇使用时，异位妊娠为禁忌症。
（2）目前功血以用黄体酮或雌激素之类治疗，而不使用米非司酮。一项研究结果显示[4]：诊刮联合米非可明显改善围绝经期功能性子宫出血的临床症状和体征，减少复发，疗效优于传统雌孕激素等治疗措施，且具有充分的现代药理学理论研究支持。但由于纳入文献质量不高，存在较大的偏倚风险，影响结果的可靠性，且随访时间短，不能评价米非司酮的长期安全性，导致该结果对绝经期功能性子宫出血临床治疗的指导意义受限。
另有不少文献报道米非司酮有严重副作用，如：尿失禁、内膜增生过长、导致甲胎蛋白、癌胚抗原升高、急性肾衰竭，还具有抗皮质激素的副反应，大剂量使用会影响 ACTH 及皮质醇的昼夜分泌节律。因此，后续研究应该长期关注其临床不良反应。
参考资料：
[1]Uptodate:　Mifepristone
[2]Milliam Martindale.马丁代尔药典[M].37版.李大魁.北京:化学工业出版社,2014:1895-1898
[3]中华医学会计划生育学分会.米非司酮配伍米索前列醇终止8 -16周妊娠的应用指南[J].中华妇产科杂志, 2015,50(05): 321-322.
[4]顾静,杨克虎,张莉,汪小刚.米非司酮治疗围绝经期功能失调性子宫出血疗效与安全性的系统评价[J].中国循证医学杂志,2012, 12(4): 451-459.

4、氨溴索注射液雾化使用合理吗？
目前，临床上常用的盐酸氨溴索制剂有静脉、口服、雾化吸入3种给药途经。注射用盐酸氨溴索说明书中明确规定给药方式为静脉给药，并未推荐雾化吸入给药，氨溴索在国外有雾化的剂型，且目前临床上该药以雾化吸入途径使用的情况较为普遍，但观点各不相同。
支持观点：氨溴索本身可以雾化给药，局部用药可以发挥其药理作用。陈新谦等主编的《新编药物学》第 17 版 P427 提到「氨溴索吸入或口服后 1 小时生效，作用维持 3 - 6 小时」。但书中有关「用法和用量」却未提及「雾化吸入」的用法。而「制剂」中却有提到「气雾剂：每瓶 15 mg（2 mL）」。因此，如果有气雾剂的话就可以雾化，但并没有提到注射剂可以用来雾化。
反对观点：《中华医学杂志》2016 年第 34 期「雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识」提到：国内盐酸氨溴索为静脉制剂，不建议雾化吸入使用。从雾化吸入疗法本身来说，有效雾化颗粒的直径要求雾滴在 3-10 μm 才有利于沉积气道内。
尽管有学者认为雾化吸入氨溴索取得了理想的效果，加之操作方便，应推广于临床，但其潜在的安全性问题不容忽视，需引起临床医生的注意。
　　1、因溶液剂中含有防腐剂氯苄烷铵，气道有过敏反应患者可导致气道高反应性而导致支气管收缩，增加呼吸困难不良反应的发生率。
　　2、雾化吸入能促进呼吸道黏膜浆液腺的分泌，使肺内组织稀释液、组织间隙含水量增多，肺微血管壁通透性增加，造成间质水肿，并最终造成血氧饱和度下降。严重者可致代偿性的心率增快、血压升高、心肺功能不全。
　　3、文献报道，制剂中的主要成分、防腐剂和添加剂（如增溶剂、促吸收剂）均对鼻腔有一定的刺激症状，有些物质甚至会抑制鼻纤毛输送系统，造成纤毛不动症。
综上所述，不建议用氨溴索注射液雾化吸入。主要问题是：
第一，雾滴大小不能保证；
第二，物理性质不能保证；
第三，注射液中加有太多辅料（一水柠檬酸、二水磷酸氢二钠、氯化钠、注射用水、氮气），有些辅料对气道有损害作用；
第四，也是最重要的，即医疗安全。所以超说明书用药不可取，改变用药方法一定要有科学评估方可实施。
提醒：我国的氨溴索注射液与国外雾化剂型并不一样，因此，如果能静脉或口服应用就不要雾化，即使要雾化吸入也有同类的祛痰剂即雾化用乙酰半胱氨酸可供选择。
　　

5、重组人干扰素α2b，重组人干扰素α1b，雾化吸入属于超说明书用药吗？
重組人干扰素a-2b：
　　重组人干扰素注射液用于雾化吸入属于超说明书用药。
　　重组人干扰素α2b
　　韦昆成[1]在研究《干扰素联合沙丁胺醇、布地奈德雾化吸入佐治毛细支气管炎疗效观察》发现干扰素经压缩雾化吸入其产生的雾粒直径介于0.5-5μm，均匀、有效颗粒密度高，易于直接深入呼吸道并沉降。吴小华[2]在研究《α-2b干扰素雾化吸入治疗疱疹性咽峡炎80例疗效观察》说明干扰素雾化提高了局部药物抑病毒浓度，可迅速减轻病情避免口服或注射给药导致的不良反应且方法简单经济、无创，家长与患儿易于接受也无其他不良反应，值得推广。张绍军[3]在研究《干扰素雾化吸入治疗流行性感冒探讨》中，表示α-干扰素通过雾化吸入在呼吸道中的浓度增加较易达到治疗浓度，并且局部用药使进入人体内的药物少从而减少它的不良反应，值得临床推广使用。李永昌[4]在研究《干扰素雾化吸入佐治婴儿病毒性肺炎临床观察》指出在治疗婴儿病毒性肺炎时，采用干扰素雾化吸入替代肌内注射给药减少了患儿的痛苦，也减少了全身用药的副作用，并且疗效可靠，使患儿和家属更易于接受，应在临床中推广使用。
　　重组人干扰素α1b
　　《重组人干扰素-α1b在儿科的临床应用专家共识》中写到大量儿科临床用药经验和多中心研究资料表明,通过肌肉注射和呼吸道雾化吸入等途径给予 IFN-α1b,对儿重病毒感染的治疗有重要作用,尤其雾化吸人IFN- α1b治疗病毒感染,药物能直接作用于呼吸道黏膜,具有靶向性强、疗效高、安全性好、操作简便、儿童依从性高等优点,并可经支气管、细支气管到达肺部,较多地集中在肺部组织,缓慢入血,较肌肉注射给药作用更持久，因此，雾化吸入IFN-α已被国家标准处方集和《儿重雾化中心规范化管理指南》推荐使用。

[1] 韦昆成，干扰素联合沙丁胺醇、布地奈德雾化吸入佐治毛细支气管炎疗效观察.儿科药学杂志，2008，14（4）：41-43.
[2] 吴小华，杨康志，吴珊霞，等. α-2b干扰素雾化吸入治疗疱疹性咽峡炎80例疗效观察. 现代中西医结合杂志，2007，16（18）：2528-2529.
[3] 张绍军，干扰素雾化吸入治疗流行性感冒探讨. 现代中西医结合杂志，2007，16（5）：618-619.
[4] 李永昌，干扰素雾化吸入佐治婴儿病毒性肺炎临床观察，实用医技杂志。2005，12（7）：1882-1883

6、质子泵抑制剂用于急性胰腺炎治疗；大剂量质子泵抑制剂用于急性上消化道出血的治疗等等
用于急性胰腺炎：
《中国急性胰腺炎诊治指南》(2013年)和《2013中国急诊急性胰腺炎临床实践指南》均指出[1]，质子泵抑制药可通过抑制胃酸分泌，减少胃酸进入十二指肠时对胰腺的刺激作用，间接抑制胰腺分泌，从而阻止病情进展。可以治疗重症急性胰腺炎所致的上消化道出血，主张在治疗重症急性胰腺炎时应用。
用于急性上消化道出血：
《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识》(2011修订版)关于严重的急性上消化道出血的联合用药方案，推荐静脉应用生长抑素+质子泵抑制药[3] 。
Laine L等(2012年)报道[4]，溃疡出血患者内镜检查前静脉给予PPI(80mg大剂量静脉推注后，8mg/h输注72h)可降低高危患者内镜检査时出血的比例。对活动性出血、裸露血管或黏附血凝块的患者，在内镜治疗成功后应静脉给予PPI(80mg大剂量静脉推注后， 8mg/h输注72h)。

[1]中华医学会消化病学分会胰腺疾病学组等. 中国急性胰腺炎诊治指南(2013, 上海). 中华消化杂志, 2013, 33(4):217-222.
[2]中国医师协会急诊医师分会. 2013中国急诊急性胰腺炎临床实践指南. 中国急救医学, 2013, 33(12):1-16.
[3]中国医师协会急诊医师分会. 急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识(修订版). 中国急救医学, 2011, 31(1):1-8.
[4]Laine L, Jensen DM. Management of patients with ulcerbleeding. Am J Gastroenterol, 2012, 107(3):345-360.

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