近年来“忍痛撤市”的药物

近年来“忍痛撤市”的药物
作者：药渡   来源：药渡

上市一个药物，不仅能给企业带来丰厚的利润，更可以填补在研发过程中所不得不支出的高昂费用，倘若是重磅药物，那效果就更加明显了。但撤市一个药物，除了利润、研发支出很难收回外，往往还会给企业带来主客观各方面的困扰，正所谓“你知道我撤市撤的潇洒，却不知这潇洒背后有多少心酸苦楚”。药品在上市之前虽然已经经历了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验的种种磨难，但一些药物还是会因为安全性等一系列原因，不得不遭到强制撤市。倘若说药物的上市是“缘”是“命”，那药物的撤市也许就是“劫”，甚至是“天劫”，毕竟撤市后重返市场并迎来销售第二春的案例凤毛麟角，甚至没有。

▍ 1. 代表性撤市药物举例

西立伐他汀钠

西立伐他汀钠，拜斯亭，是由德国Bayer公司于1997年推向市场的一种他汀类调脂药，1998年FDA批准在美国上市，1999年进人中国市场。拜斯亭较好的调脂效果使其深受医患的欢迎，自上市以来，全世界有80多个国家600多万患者使用此药(仅美国就有约70万的服用者)，但随着药物的广泛使用，全球共收到52例因服用拜斯亭而产生横纹肌溶解所致的死亡报告(仅美国FDA就收到了31例)，其中12例报告中患者联合使用了吉非贝齐，半数以上死亡者使用了拜斯亭的最大剂量0.8mg/d，我国亦有使用拜斯亭引起横纹肌溶解的病例报道，但无死亡病例。据FDA报道，拜斯亭引起致死性横纹肌溶解症显着多于已上市的其他同类产品，因此，Bayer公司于2001年8月将拜斯亭撤离全球市场。

西他生坦钠

西他生坦钠，由辉瑞开发，用于肺动脉高压的治疗。2010年12月10日，Pfizer公司就该产品发表声明称：因存在不能预测的严重肝损伤、甚至使患者因此死亡的严重副反应，自愿从全球市场上撤出西他生坦，同时终止正在进行的所有西他生坦相关临床试验。西他生坦属选择性内皮素A受体拮抗剂，2006年8月起先后在欧盟和澳、加等地区和国家获得批准，用于一日1次口服治疗肺动脉高压患者以改善活动能力。据查，西他生坦没有获准进入过中国市场，也未在中国进行过相关临床试验。

特拉匹韦

特拉匹韦，Incivek，由Vertex公司开发，2011年5月获FDA批准上市，是一种丙型肝炎病毒NS3/4A蛋白酶抑制剂。2014年8月，Vertex制药公司正式宣布，因药物特拉匹韦销量持续下滑以及丙肝药物市场的激烈竞争，自2014年10月16日起，该公司不再继续在美国市场销售该药物。Vertex制药高调推出的丙肝药物Incivek，曾被标榜为“有史以来上市最快的药物”，并在上市后的第二年销售额攀升至10亿美元，迅速成为一个重磅炸弹级药物。而Vertex将其撤市的原因为“基于其他替代药物的上市以及Incivek需求量的减少”。对于这一举措，其实并不令人惊讶，因为Incivek的直接竞品正是吉利德公司引爆全球的丙肝药物索非布韦！

罗非昔布

罗非昔布，万络，是Merck公司研制的COX-2抑制剂。1999年5月获FDA批准，并于同年6月在美国上市，用于治疗骨关节炎、控制成人锐痛和痛经。2004年9月，因严重的血管毒性而撤市，期间，全球服用该药的患者达8000万。默沙东公司开展的罗非昔布和安慰剂临床对照试验发现，罗非昔布组心肌梗死和脑卒中的发生率高达3.5%，安慰剂组其发生率仅1.9%。

加替沙星

1999年，百时美施贵宝在美国推出加替沙星，上市仅1年时间就在美国开出了250万张处方，增长势头强劲。2003年全球销售上升到2.08亿美元，2004年位列美国市场抗感染药物口服剂组第12位。但2000年1月1日~2005年6月30日，FDA共收到388例加替沙星致血糖紊乱不良反应报告，其中159例已住院接受治疗，20例死亡。由于收到许多有关加替沙星可致严重或致死性低血糖或高血糖不良反应报告，2006年5月15日，百时美施贵宝公司宣布停止生产加替沙星片剂和注射剂，并从美国和加拿大撤市。其退市，是真真的给沙星类抗菌药蒙上了一层厚厚的阴霾。

西布曲明

2002年3月，美国公民向FDA提交的1份要求将西布曲明撤市的请愿书中强调，根据FDA的药品安全数据，自西布曲明上市后己有29例死亡报告，其中19例死于心血管不良反应；2003年9月，又提交了1份补充中请，强调了新增加的30例西布曲明心血管疾病死亡报告。FDA认为心肌梗死、中风、心力衰竭和心律失常在肥胖患者中是很常见的，尽管西布曲明和这些心血管事件的因果关系从生物学及药理学角度上看具有一定的合理性，但肥胖患者自身出现上述事件的概率就很高，故仅依靠FDA的不良反应报告数据来判定西布曲明提高了患者心血管疾病的风险有一定局限性，最终FDA拒绝了该请愿。2010年9月15日，FDA召开了咨询委员会会议，对研究的数据及西布曲明是否撤同等问题进行了讨论。FDA对研究数据的最终审查结果显示，西布曲明相比安慰剂导致心血管事件的风险，包括心肌梗死、中风、心脏骤停、心血管死亡等显着提高，而平均体重下降比率(即有效性)却只比安慰剂提高了少许。因此，FDA认为西布曲明的风险大于效益。最终咨询委员会以8：6的投票结果要求将西布曲明撤市。

▍2. 近年来，撤市的药物列表

通过以上的实例不难看出，好多退市药物都出自制药豪门，他们往往都具备顶尖的研发团队和充足的研发经费，但尽管如此，仍避免不了药物上市后再评价所带来的不可预计的数据和反馈。通过多方搜索，下面汇聚了90年代后撤市的药物、撤市时间以及撤市原因等信息。

▍3. 药品撤市的三大主要原因

安全性及治疗类别对药品撤市的影响

安全性，自不必说，是药品退市最主要的原因之一，如肝毒性、心脏毒、血管毒、神经毒等所带来的死亡，是监管部门绝对无法忍受的。而产生这些毒性的品种主要集中在消化道及新陈代谢类药品、神经系统药品、抗感染类药品、心血管系统药品。但是，由于审批通过的新药治疗类别也同样集中在这4类药品，故治疗类别相对于安全性来说，对药品撤市的影响并不明显。

替代药品对药品撤市的影响

由之前替代药品注册时间与撤市药品退市时间具有较强的相关性，换句话说，在替代药品出现时间附近，撤市药品即面临退市。替代药品不仅在临床用途和治疗效果上接近或者超过撤市药品，且副作用小。因此，在替代效果良好的情况下，原有副作用较大的药品即被强制撤市。同时，替代药品由于其短期内的不可替代性，可以完成良好的销售业绩，故在同一治疗领域中遥遥领先。

监管制度对药品撤市的影响

2005年，美国政府通过Grassley-Dodd提案，提出建立独立于FDA的药物安全办公室，给FDA更大的权利，加大临床监督力度，要求药品生产者上市后进行安全监测等措施。在Grassley-Dodd提案通过的同一时间，药品撤市的数量开始有所增加。因此，近年来的药品撤市现象与这一提案的通过密切相关，表明严格的药品安全监管体制对药品的质量、安全要求也更高。

▍4. 临床试验I、II、III期的“功能”毕竟有限

药品进入临床试验阶段，候选药物通常要经过 I、II、III期临床试验才能申请上市。大致为：I期临床试验的目的是初步评价人对候选药物的安全性和耐受性，掌握药物在人体的药代动力学情况，为尽早测定药物的活性提供平台，同时，I期临床试验研究也可清晰药物代谢情况，及早发现可能的药物相互作用，特殊人群的安全性和药代情况；II期临床试验是临床疗效探索阶段，选择疾病谱、受试人群年龄范围，在此阶段，受试人群少，通常为几百例，除了要评价主要疗效指标外，II期临床试验还要选择合适的目标剂量，此外，可能还会观察药物间的相互作用；进入III期临床试验后，除研究剂量的有效性、安全性外，还要掌握药品的安全特性，这一阶段的临床例数要超过1000例，对于治疗慢性非威胁生命的疾病、涉及人群广的药物，ICH推荐应至少做1500例临床试验、试验期为6个月。

而药品上市后临床使用状况与上市前临床试验所限定的使用条件不大相同，上市后风险管理的重点是广泛使用情况下药品的安全性，重在发现上市前观察不到的安全性盲点，如新的罕见的严重不良反应、迟发的严重不良反应、药物相互作用、对特殊人群的影响等。因此，药品在广泛使用情况下，最常出现如肝毒性、肾毒性、心血管毒性、血液毒性、中枢神经系统损害、皮肤损害、骨骼和肌肉损害等安全性问题，甚者则不得不面对强制撤市。

▍5. 小结

上市是“缘”，撤市是“劫”，再好的科学家、再强的研发团队、再壕的制药公司在当前的监管体制下，谁能敢给自己的产品100%的打包票呢？当下，虽然国家倡导创新型药物的开发，“抵制”仿制药物的扎堆，但目前我国药品研发的技术，整体上还远远不如欧美日等一些发达国家企业，对药品上市后再评价风险的抵抗能力自然也相对较弱。不过，虽技术上还有所欠缺，但意识上决不能松懈，拿到临床批件绝不是万事大吉，拿到生产批件更不是高枕无忧，对新药更为深层次的认识和研究，我们真的需要，一直在路上！

加替沙星中国市场没有撤离？

是啊！