第二代糖肽类抗生素

YXL1668 · 发表于 2010-1-22 09:52:06

Theravance公司研制的抗菌药物telavancin对革兰阳性菌,包括耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)有较好的抗菌效果,可一日一次注射使用,公司为该药申请的适应证为杂的皮肤或皮肤结构感染，敏感菌引起的医院获得性肺炎(HAP) 或呼吸机相关性肺炎(VAP) 。美国FDA已2009年11月接受这一新药申请(NDA) 。
第一代糖肽类抗生素直接来源于微生物的代谢产物, 20 世纪50 年代开始发展起来。万古霉素于1956被发现 , 但由于其纯度问题、抗菌谱窄(仅针对革兰阳性菌和部分厌氧菌) , 市场需求不大。当耐甲氧西林金葡菌(MRSA ) 成为导致社区、医院内严重细菌感种类都存在耐药性, 这时, 万古霉素和替KAO拉宁发挥了极大的作用。然而以糖肽类抗生素作为MRSA 的经验治疗导致了细菌耐药的进一步发展, 人们不得不寻找新一代糖肽类抗生素。第二代糖肽类抗生素是通过研究糖肽类抗生素的构效关系, 对微生物来源的天然产物进行化学修饰而得到的衍生物。它们对敏感或耐药菌株均有明显的体外杀菌活力, 与第一代糖肽类抗生素相比, 具有显著的药效学、药动学和临床治疗特性, 作用机制与第一代糖肽类抗生素也稍有区别。谈及第二代糖肽类抗生素的研究开发必须正视20 世纪80 年代后耐药菌的发展。
Telavancin (TD26424) 是THRX2689909 (来源于A m y colatop sis orientalis) 的衍生物, 在万古糖胺上有疏水性侧链, 在骨架上连接磷酸氨基。疏水侧链的长度决定了telavancin 对MRSA 和V anA 型肠球菌的活力。Telavancin 对MRSA、MRSE 和V anA 型肠球菌的活力均高于万古霉素和替KAO拉宁, 在第二代糖肽类
抗生素中活力一般(表1) , 但其作用机制有显著差别。Telavancin 对金葡菌、肺炎链球菌以及V anA型金葡菌或肠球菌的杀菌活力提高是通过干扰脂合成, 同时使细胞膜破裂, 破坏细菌细胞膜的完整性。与oritavancin 相比没有直接的数据表明telavancin 增加了与细胞壁前体的结合或直接抑制糖基转移酶的合成。