专家解读：心梗后β受体阻滞剂还要用多久

2017-01-25     来源：医脉通
       在发生急性心梗（AMI）的患者中，机体会激活交感神经系统来应对疼痛、焦虑和心输出量降低，作为一种增加心输出量的代偿机制。然而，交感神经激活也会导致以下不良后果：增加需氧量，导致梗死面积扩大；降低室颤阈值，增加心源性猝死的可能性；从长远看来，会导致心室重构与心力衰竭（HF）。
       因此，对于那些不会发生心源性休克（自身能够快速应对这一变化）的患者而言，β受体阻滞剂可以减少其心肌梗死面积，提高室性心律失常阈值，带来直接获益，还能够预防不良心室重构和心衰。所以β受体阻滞剂被视为心梗患者治疗的基石。现在人们又发现了减弱交感神经激活的其他有效方法，例如再灌注治疗。大多数证实β受体阻滞剂治疗获益的试验早于现代再灌注和现代药物治疗。因此在这个抗血小板药物、ACEI、他汀联合血运重建治疗的时代，心梗后β受体阻滞剂治疗的受重视程度已大不如前。
       ISIS-1（第一个国际性心肌梗死存活研究）随机对16027例心梗患者进行静注后口服阿替洛尔或对照治疗，结果显示直接应用β受体阻滞剂组7天时的血管性死亡率降低。相对风险降低（15%）的置信区间较宽（95% CI, 1-25%），获益主要体现在早期，7天后的血管性死亡减少不再明显。值得一提的是，受试者梗死面积、心脏骤停与再梗死情况未发生变化，早期应用β受体阻滞剂的代价是正性肌力药物的使用增加。一项纳入31项心梗后β受体阻滞剂治疗试验的回顾性综述（n=24974）显示，β受体阻滞剂治疗组的全因死亡率明显降低（OR 0.77; 95% CI, 0.70-0.84）。但是随访时间受限，长期试验的平均随访时间仅1.4年。重要的是，这些短期和长期随机试验的发表日期都在1982年左右，当时并没有常规的再灌注治疗和现代药物治疗。ISIS-1的受试者均未接受过再灌注治疗，仅5%患者在出院时服用抗血小板药物。
       现在，临床上出现了很多以交感神经系统为靶点的ACS治疗策略。再灌注治疗本身就是一种可以快速持续（24小时）降低交感活性的有效方法，晚期再灌注治疗的获益会有所降低。同样，抗血小板药物和他汀也能够限制梗死面积，且不依赖于β受体阻滞剂。心梗后的ACEI和心脏康复治疗也会带来良好的自主神经反应。在COMMIT试验中，45852例患者接受阿司匹林治疗，50%接受双抗治疗，67%接受ACEI治疗，54%接受溶栓治疗，没有患者接受冠脉介入治疗（PCI）。COMMIT试验发现，急性心梗患者经静注后口服高剂量美托洛尔和安慰剂治疗后的30天死亡和30天复合终点（死亡、再梗死与心脏骤停）无明显差异。从1986年的ISIS-1试验到2005年的COMMIT试验，急性心梗的治疗标准也发生了变化。在现代疗法的包围下，β受体阻滞剂的增量获益不再明显。
       其他研究对心梗后β受体阻滞剂长期获益的持续时间提出了质疑。对REACH注册研究受试者的纵向观察性研究（n=6758）显示，随访43个月时，心梗后稳定性患者经β受体阻滞剂治疗的主要终点（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中复合终点）及次要终点（主要终点加动脉粥样硬化事件住院或血运重建手术）与无β受体阻滞剂组相似。在近期（1年内）发生心梗的患者中，β受体阻滞剂与次要终点发生率降低有关（OR 0.77; 95% CI, 0.64-0.92），这提示β受体阻滞剂的短期心梗获益是在于住院率和血运重建的减少。对CHARISMA试验的事后分析发现，28个月时β受体阻滞剂与1962例既往心梗患者（无心衰）的主要终点（非致死性心梗、卒中及心血管死亡复合）发生率降低有关（HR 0.69; 95% CI, 0.50-0.94），但死亡率无明显差异，所以获益主要是来自复发性心梗的减少（3.4 vs. 4.9%; p = 0.049）。这些研究证实了β受体阻滞剂与短期及中期再梗死率降低之间的关系，但与心血管死亡减少并不相关。
       众所周知，β受体阻滞剂的耐受性较差，而且会明显影响患者的生活质量。对INVEST研究的事后分析（n=7218）显示，心梗患者经维拉帕米缓释制剂或阿替洛尔策略治疗后的死亡或整体心梗发生率无差异。维拉帕米组患者自述健康状况改善，心绞痛及卒中发生率有减少趋势（HR 0.71; 95% CI, 0.49-1.01）。
近期一项心梗后应用β受体阻滞剂的meta分析试图评估现代治疗（例如再灌注、阿司匹林和他汀）对β受体阻滞剂与心梗患者预后关系的影响。分析入选了6项随机对照试验，102003例受试者被分至再灌注时代前试验和再灌注时代试验，主要终点是全因死亡率（表1）。有趣的是，再灌注时代前试验中β受体阻滞剂与30天全因死亡率降低相关（RR 0.87; 95% CI, 0.79-0.96），1年时死亡率仍有优势（RR 0.91; 95% CI, 0.66-0.98）。在再灌注时代，受试者的猝死或死亡率无变化。β受体阻滞剂确实可以减少30天心梗（RR 0.72; 95% CI, 0.62-0.83）和心绞痛（RR 0.80; 95% CI, 0.65-0.98），但获益仅限于短期之内，且可能增加心衰（RR 1.10; 95% CI, 1.05-1.16）和心源性休克风险（RR 1.29; 95% CI, 1.18-1.41）。一项meta回归分析显示，随着再灌注患者比例的增加，β受体阻滞剂的死亡获益逐渐减少（p = 0.056）。再灌注时代的结果主要来自COMMIT试验。未入选COMMIT试验的敏感性分析显示，再灌注时代的β受体阻滞剂治疗并无死亡获益。
表1 心梗患者应用β受体阻滞剂的临床预后

       现行2014年AHA/ACC非ST段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）管理指南推荐，左室功能正常的NSTE-ACS患者继续使用β受体阻滞剂是合理的（IIa级推荐，C级证据）（表2）。2013年ACCF/AHA ST段抬高型心梗（STEMI）管理指南推荐，无禁忌症的STEMI患者应在住院期间和院后继续使用β受体阻滞剂（I级推荐，B级证据）。这些指南同时还指出，在无心衰或高血压患者中长期常规应用β受体阻滞剂的做法尚未经过前瞻性研究，可参考AHA/ACCF 2011年更新的冠心病及其他动脉粥样硬化性血管病二级预防指南，即这类患者进行3年β受体阻滞剂治疗可能是合理的（IIa级推荐，B级证据）。这些指南的多数证据出现在现代药物和再灌注治疗之前。2015年ESC NSTE-ACS指南推荐，仅左室射血分数≤40%的心梗后患者可应用β受体阻滞剂进行长期管理，因为目前并无随机试验评估β受体阻滞剂在左室功能正常的NSTE-ACS患者中的疗效。
表2  指南对心梗后β受体阻滞剂治疗的推荐

       随着再灌注和药物治疗研究的进展，β受体阻滞剂在心梗后治疗中的地位也不断发生变化。快速血运重建或溶栓联合抗血小板药物、ACEI和积极的降脂治疗使β受体阻滞剂的死亡获益逐渐减少。现代ACS管理策略可以避免心肌坏死和疤痕形成，因此β受体阻滞剂对疤痕相关折返性心律失常所致心源性猝死的预防作用也被减弱。
哪些ACS患者应在住院期间接受β受体阻滞剂治疗呢？心源性休克低危患者应在院内启动β受体阻滞剂治疗以降低再梗死和心绞痛风险；这适用于大多数心梗患者。由再灌注时代之前的试验推测可知，到达医院过晚时患者的梗死面积较大，如果没有血运重建，继续口服β受体阻滞剂能够为这类患者带来最大的获益，降低死亡及猝死风险。对于LVEF降低的患者，β受体阻滞剂是标准治疗药物。
       心梗后的β受体阻滞剂治疗应持续多长时间？目前缺少证实心梗后β受体阻滞剂有效性持续时间的数据，所以应该根据心梗后患者的LVEF制定个体化的管理策略（图1）。若LVEF较低（＜40%），则应长期给药；而对于多数射血分数保留的患者，证据显示短期给药可以降低再梗死和心绞痛风险。

图1  2017β受体阻滞剂的循证使用