儿童超适应症用药 医生如何规避风险

大部分新药没有儿童适应症，面对患病尤其是患精神心理疾病的儿童，超适应症用药是否可行？应该如何将其风险最小化？中国是否已将其合法化？10月23日，在首届同义精神医学创新峰会暨浙江省儿童精神病学组成立之际，首都医科大学附属北京安定医院副院长郑毅就目前世界范围内儿童超适应症用药做了详细阐述。
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首都医科大学附属北京安定医院副院长 郑毅
我国儿童精神医学现状堪忧
相比成人，儿童出现精神问题的概率更大、人数更多，但我国儿童精神科医生数量严重不足，且不够专业，各种原因导致患儿能够获得的帮扶有限。
1.世界卫生组织（WHO）统计结果显示，成人中10%患有精神问题或心理障碍，儿童为20%。儿童患者多于成年人，但儿童精神科医生数量却远远少于成人精神科。Nature上一篇文章数据显示【Zheng Yi, et al. 2011】，美国4亿人口，精神问题患儿占700万-1,200万，精神科医生2万，其中儿科医生8000人；中国13亿多人口，患儿约6000万，精神科医生约2万，其中儿科医生仅300-500人。
2.美国儿童精神科医生是职业医生，要求非常严格，需要考取儿童精神科执业执照才能行医；中国目前尚无儿童精神科医生资格认证。
3.《WHO儿童心理健康指南》数据显示，在20%患病儿童中，仅有20%左右获得帮扶，80%尚未得到合适诊断和治疗，中国的情况更严重。
4.除了上述不足，中国还面临着更糟糕的现象，资源匮乏和浪费并存。没有哪家医院不想成立儿童精神科，但现实是：成立了又关，关了再开……原因是没有患儿去看病。为什么？因为严重的社会歧视和病耻感。
5.科室设置不合理，儿童精神/心理障碍存在误诊和漏诊现象，许多患儿成年后问题仍然存在，甚至影响终生。
为何存在儿童超适应症用药
儿童超适应症用药(off-label use of drugs)，又称儿童超说明书用药，已经成为全世界不可回避的问题，儿童精神科是重灾区，原因如下：
首先，按照年龄分类标准，儿童是一个特殊的群体，特殊之处在于，它是不断发展、变化的。精神病儿童就更特殊，既要考虑个体化治疗，又没有经验和标准可参考，而且全世界的法律都有一个规定——不是专门为儿童研发的药物，包括精神类药物，上市之前就不能在儿童中做任何试验，这是对儿童的保护，但同时也意味着不可能有儿童适应症。
其次，法律的保护带来了逻辑的悖论。没有适应症，儿童群体就不能出现在药品说明书中，就意味任何新药、好药，儿童都不能用，尤其是精神科，如果医生不选择这些药，那儿童就面临着无药可医的窘境，从伦理上讲，这也不合理。
再次，药监部门审批程序繁琐、制药企业利益博弈、执业行为不规范、说明书更新滞后等问题的存在，也会导致儿童超适应症用药的发生。
儿童超适应症用药逐渐被接受
儿童心理分类和诊断标准的改变、精神类新药的突出疗效、超适应症用药更多的获益、多个指南和共识的发布、中国药监局“绿色通道”的开通等都表明，儿童超适应症用药正在逐渐被接受。
以人体生命周期为分类标准更合理
近10年来，越来越多的学者认识到，仅根据年龄对儿童心理进行分类和诊断有很大的局限性，应将整个疾病融入到人体中，按人体生命周期来分类排序，这样成年和儿童的病是共同的，成人多动症、成人孤独症的诊断被普遍接受，成人的药物也都应该用于儿童，并且儿童应该用更好的药物【Zheng Yi. 2011】。所以现在，兴奋剂、抗抑郁剂、抗精神病药、心境稳定剂、抗焦虑药以及益智药是儿童精神类主流用药，但是在这些主流药物研发过程中，没有哪个药是专门为儿童研发的，都是先在成人中研发，再用到儿童身上，这就是超适应症用药。
许多精神类新药具有神经保护作用
许多精神科药物在临床前后的研究中疗效都好于之前的药物，比如非典型抗精神病药奎罗平、阿立哌唑，动物实验已经证实其有神经保护作用【Bai et al, 2004; He et al, 2004; Lu et al, 2004】。此外，还有大量的研究也在支持儿童超适应症用药。
获益大于风险
根据新药研发过程，一个新药在上市之前，必须经过严格的药理、药代、毒理等动物试验和长达数年的临床试验，上市后还要经过在大量成人中的观察，最后才扩展到儿童。这个过程和周期是相对安全的，只要掌握了儿童的代谢特点，它的获益就会大于风险。
指南和共识推动作用大
现在国际上有7个国家就儿童超适应症用药立法，禁用的只有印度，其余6个国家——美国、日本、德国、意大利、荷兰、新西兰都是允许的。中国目前没有立法，但已经颁布了许多相关指南和共识，并在很多地方效仿美国，对儿童超适应症用药起到了很大的推动作用，同时也是对医生超适应症开药的保护。其中部分指南共识如下：
2007年，第一部《中国ADHD防治指南》（ADHD: Attention-deficit hyperactivity disorder，注意力缺陷多动障碍）出版，里面提到的超说明书的推荐源于当时美国的适应症指南，意味着医生在治疗的时候有了指南的依据，至少在法律层面是对医生的保护。
2010年，广东省药学会印发了《药品未注册用法专家共识》，这在我国具有开创性的意义。2012年原卫生部办公厅医管局转发了这份共识，表明我国最高卫生行政部门对其的认可。
2010年，儿童版《中国国家处方集》出版，确定了很多国外有适应症国内没有适应症的药物，但是，我们对这些药物做了很多相关研究，证明它是有效安全的，这样才写到处方集里。这部处方集又证明法律和学会上对医生用药的保护和支持。
2010年，卫生部办公厅发布《儿童孤独症诊疗康复指南》；2013年，国家卫生和计划生育委员会发布《儿童心理保健技术规范》，两个文件中所推荐的药物都是美国有适应症并且有安全保障，已经在中国上市了若干年，但是在中国仍然是超说明书使用。
2016年，《中华儿科杂志》发布《中国儿科超说明书用药专家共识》，跟美国的共识相近，说明中国已经在跟国际接轨。
药监局开通“绿色通道”
2015年12月21日，中国食品药品监督管理局公示了一个《临床急需儿童用药申请优先审评审批品种评定的基本原则》，即常说的“药监局绿色通道”，它的作用之一就是快速批准适应症。以某种药品为例，假如该药在美国已经有适应症，在中国又上市了三年以上，这时就可以走快速绿色通道，扩展到儿童适应症，这意味着不用再拿中国儿童做试验了，也不用再按部就班地进行三年、五年等临床研究了，这是非常重大的进步。
典型的药物——阿立哌唑，自2010年郑毅等人在美国儿童少年精神药理学杂志（Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology）上发表了一篇关于其治疗多动症的研究后【Cui YH, Zheng Y. 2010】，到现在已经6年，在中国已经完全成为了儿童多动症的首选药，但仍然是超适应症使用。能否用绿色通道申请下来，还有待相关人员继续努力。
如何将风险最小化
超适应症用药已经成为全世界的问题，但如何使用才算合理，才能规避法律责任？一定要要符合伦理，要有科学依据。
近几年，国家对儿童精神医学非常重视，也不断与国际接轨，颁布了许多指南和共识，医患发生纠纷的概率大大降低，但是医生在选择针对儿童成人共患病或目标症状的药物时，还是应该尽量选有适应症的药物。
此外，要有法律的保护。估计不久的将来，中国也会进入上述6个立法国家行列之中，也会颁布我们自己的允许超适应症用药的法律条文。
最后，超适应症用药既要慎重，又要放开思路，积极应对，多层面共同实施管理，只有通过医药行政主管部门、药监部门、医疗机构、儿科医生、制药企业等共同配合，才能使超适应症用药发生率下降，才能最终使儿童获益。
文-浙江儿童学组分会.jpg