是药三分毒”与药品不良反应丨

经常看见知乎上有这样的问答：“我家人去医院用了 XX 药，结果过敏了，医院要承担什么样的责任？”，或者“我使用了 XX 药以后上吐下泻，这是用药错误吗？”很多答主会半说教半安慰地告诉题主：是药三分毒。这是一句老话了，那么这句老话有没有道理，放到现在来看正确与否呢？

　　先放出药理学中对药品不良反应的定义：合格药品在正常用法用量下发生的与用药目的无关的效应。实际统计数据，药品不良反应的平均发生率在 10-15%。它离我们并不遥远。

　　这个定义中，有两个关键点：合格药品、正常用法用量。

　　换句话说，就是对的药，对的使用，仍然可能出现与用药目的无关的效应。为什么会出现这种情况呢？



　　上一张生理学的图，M 胆碱能受体，是一种广泛存在体内多种组织的受体。激动 M 受体产生的生理学效应大家有兴趣可以查一下。



　　而用药物阻断 M 受体，会产生如上图右侧所示的生理学效应。

　　那么将这种可以阻断 M 受体的物质制成药物，它也会产生以上的生理学效应。然而，我们并不需要它发挥这么多效应，每次只需要一两种就行了。

　　比如现有一个病人 A，他现在胃肠道发生了痉挛，感到腹痛。因为阻断 M 受体可以松弛胃肠道，所以医生给他使用了 M 受体阻断剂。在治疗剂量下，他的胃肠道松弛了。然而，阻断 M 受体还会减少唾液、汗液分泌，所以他会感到口干；这种药物会松弛尿道，会造成排尿困难；这种药物会扩张瞳孔、升高眼压，所以长期使用会因为眼压持续过高导致青光眼；这种药物会升高心率，所以 A 可能会感到心跳加速。

　　事实上，M 受体阻断剂已经开发了一类药物，代表药物为阿托品（Atropine）





　　这是百度百科上截下来的阿托品不良反应，大部分印证了上述理论。

　　那么如果患者 B，窦性心动过缓，使用阿托品来提高心率，也就意味着，胃肠道松弛此时将成为不良反应，后果是便秘。

　　那么为什么不让患者 A 的阿托品只作用于胃肠道，患者 B 的阿托品只作用于心脏呢？

　　问得好，这就牵扯到靶向治疗的问题，但是现实总是骨感的，人体内并没有如此智能的机器人 --可以把 A 的阿托品全部运到胃肠道去，把 B 的阿托品全部运到心脏去。

　　但这并不代表医药工作者们对这种情况束手无策。





　　以上分别是阿托品的同类药物：东莨菪碱、山莨菪碱。

　　它们大部分结构与阿托品相似，而东莨菪碱在 N 环上引入了一个氧桥，山莨菪碱在 N 环上引入了一个羟基。

　　学过有机化学的大大们都知道，氧桥会使药物的脂溶性增大，而引入羟基一般会使药物水溶性增大。造成的结果是，与阿托品相比，东莨菪碱会更多地进入中枢神经系统，而山莨菪碱则更少地进入中枢神经系统。

　　所以，东莨菪碱在常用剂量下就会造成镇静，可以用于晕动病，而较少产生胃肠道、泌尿道等副作用，而山莨菪碱较多用于胃肠道解痉，而较少产生中枢副作用。

　　这是利用不同理化性质的化学物质在体内分布不同的特点，制成的“靶向”药物。

　　遗憾的是，那种指哪打哪，非常理想的药物，目前大多还在开发当中。

　　除了药物作用选择性较低带来的不良反应的以外，药物本身的理化性质也可能造成不良反应。比如头孢噻吩，属于一代头孢菌素类抗菌药物，其抗菌作用机制是破坏细菌细胞壁，由于人体并无细胞壁结构（植物人有吗？应该也是没有的），故对人体几无附加作用。但由于绝大部分药物经过肾脏排泄，容易在肾小管浓集结晶，造成肾损伤。

　　那么，不同的药物，会不会对不同的人能造成不同的不良反应，同样的不良反应，是否在不同的人会造成不同的结果？答案是肯定的。

　　比如现有患者 C 和 D，均胃肠道痉挛，使用山莨菪碱解痉治疗，然而，C 平时心率一般只有 60bpm，而 D 一般可达 100bpm。

　　可以预见，C 服药后，虽然会造成心率升高，但轻度的心率升高并不会造成太大影响，但 D 本来心率就快，服药后再增加心率就可能造成严重后果。所以也许在服药前，医生会让你先去做个心电图，为的是减少使用某种药物的风险，比如某患者本来就心动过速，室速，室上速，室颤，还给他用，完全是自己找死。但患者此时可能就要问了：为啥我肚子疼，胃肠绞痛，你却叫我去做心电图？

　　类似的问答可见为什么我去医院看感冒，医生却要我做心电图？ - 健康

　　上述几种不良反应的发生，一般是可以预知的，我使用了这种药物，就预知到会发生这种不良反应，并且大部分是与剂量相关的，典型的例子是万古霉素，一般可以抽血测定其血药浓度（谷浓度），当血药浓度 20μg/mL 时，发生肾毒性的概率又大大上升，所以对于使用万古霉素的患者，医生可能会经常抽血测定血药浓度。

　　而另有一类不良反应，与剂量通常无关，并且也不易预知，这就是过敏反应。

　　比如有些人对芒果过敏，在他第一次发现过敏前，自己并不知道，而且跟剂量也没什么关系，很少听说有人吃一个不过敏，吃了一斤就过敏了（免疫反应的机制很复杂，目前仍在研究中，不是本文的讨论范围）有些药物（比如青霉素等）目前国际国内有通用的皮试方法，在药品使用说明书中规定使用前应该做皮试的药物，使用前应该做皮试！！！但除此而外，很多药物并无皮试方法（大部分是因为皮试结果不能指示是否过敏，有的皮试阴性结果仍然过敏的），但仍可能会有患者对这些药物过敏。我甚至见过奇葩的对抗过敏药物地塞米松过敏的。

　　使用药物出现不良反应，医院有什么责任？

　　一般情况下，医院承担责任的几个必要条件有：1.医院有过错；2.患者受到了损害；3.医院过错和患者损害之间有因果关系；4.这种过错是本来可以避免的。发生药物不良反应，患者受到了损害，但药物为合格药品，正常用法用量，那么医院没有过错，医院不承担责任。那么如何界定“正常用法用量”，最直接的依据是药品说明书。当然，现实工作中有部分治疗需要，有时不得不超出说明书用药，很多时候确实起到了效果，使疾病痊愈或好转，但风险也较高，有时患者受到损害，目前超说明书用药的合法性仍有争议，但笔者也和一些法律界人士交换过意见，目前发现超说明书用药的情况，法院很多是倾向于判医院有责任的。所以阅览本文的各位医生们，虽然超说明书是一件很牛掰很有技术含量的事，但是能不超还是别超吧，人法官不认呀。不过，在说明书范围内的用法用量，一般会被视为“正常用法用量”。

　　那么不良反应是否可以预防以及减少呢？

　　部分可以。

　　每次到门诊或住院部就诊，医生都会询问是否有药物过敏史，有些地方门诊病历上会要求填写药物过敏史，这个信息非常重要！如果发现某种药物过敏，一定要告知医生。因为这个属于个人信息，医生不可能替你记得，也无法通过其他检查查出来。有时候连试一下的机会都没有（有的点滴一大袋才打了几滴过了 30 秒就过敏性休克死亡了，抢救机会都没有），如果你向医生提供了药物过敏史，医生仍给你使用该种药物，那么属于用药错误。

　　部分药物对目前的身体状况有一定要求，在服用前，需要完成一些检查，比如阿司匹林对胃肠道损伤比较大，如需长期服用，可能需要先检查有无幽门螺杆菌（hp）感染，如 hp 感染加服用阿司匹林，消化性溃疡的风险可能会成倍上升，因此有 hp 的患者可能需要根除。

　　有时需要调整用药方案或者加用一些其他药物来预防重要的不良反应，可以参见我的另一篇文章糖皮质激素 - 天使或是魔鬼？ - 米调炫枫的医药学小站 - 知乎专栏，提到了糖皮质激素不良反应的预防。但需要注意的是，加用的药物本身也可能有不良反应。

　　最后，“是药三分毒”如何理解？

　　是的，药品有不良反应是普遍的，无法避免的，但如何最大化药品的功用，最小化其不良反应呢？这需要谨慎制定治疗方案。再拿回阿托品做例子，阿托品有缓解胃肠道痉挛，可能导致便秘，那么，如果某个人腹泻了，他是否可以使用阿托品减少胃肠道排泄？理论上是可行的，但是，因此他需要承受口干、心率加快等等各项不良反应，只为了缓解腹泻，这样的话，风险可能是大于获益的，在这种情况下，选择其他的止泻药物（如蒙脱石散）不良反应较少，对患者更加有利。所以药物的选择是一个获益与风险比较的问题。比如某个患者心率慢到不抢救可能要死亡了，这时与之相比口干、便秘这样的不适暂时都不重要了，因此使用阿托品抢救是值得的。

　　因此，是药三分毒，是有道理的，如果能让其发挥十分的功用，那么这种药就有其价值，如果只能发挥一分功用，就不应使用。

　　根据上次写专栏文章的特点，预计会有人询问我吃 XXX 药会不会有不良反应，会有什么样的不良反应，如何预防，我想说的是，各个人的具体情况我不甚清楚，有时给出的建议不具有很好的价值。因此各位如有该类提问，恕无法一一解答，见谅。

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