PPI、氯吡格雷相互作用再起纷争――获新数据 FDA发布药物安全警告

2009年11月26日 来源：中国医学论坛报 作者：舒扬

对于奥美拉唑与氯吡格雷，2009年注定是不平静的一年。年初，美国食品与药物管理局（FDA）就氯吡格雷与奥美拉唑等药物相互作用发出药物安全性信息。1月8日《加拿大医学会杂志》在线发表的研究和3月4日《美国医学会杂志》（JAMA）上的研究分别显示，氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）联合应用可增加患者心梗再发危险和因急性冠脉综合征再次入院危险。这使人们开始担忧氯吡格雷与PPI联合使用的安全性。但今年9月召开的经导管心血管治疗学术年会（TCT 2009）上公布的GOGENT研究表明，两药联用不增加患者的相关临床事件，似乎打消了人们的担忧。2009年岁末将至，氯吡格雷生产厂家向FDA递交的一份新的研究资料又打破了这种平静。　

　　奥美拉唑使氯吡格雷作用减半　

　　11月17日，美国FDA新获得的数据显示，氯吡格雷与奥美拉唑存在药物相互作用，如果患者服用奥美拉唑联合氯吡格雷，奥美拉唑可使氯吡格雷的活性代谢产物及抑制血小板凝集作用减少近一半。氯吡格雷制造商更新的标签中包含该最新研究报告资料。　

　　奥美拉唑可抑制药物代谢酶CYP2C19，而氯吡格雷在体内转换成有抗血小板活性的代谢产物正是依赖于该酶的作用。　

　　FDA所依据的新数据来自于氯吡格雷生产厂家的研究，该研究比较了联合服用氯吡格雷和奥美拉唑与单独服用氯吡格雷患者血中氯吡格雷的活性代谢产物含量及其对血小板功能的影响。结果显示，联合服用氯吡格雷与奥美拉唑患者血中氯吡格雷的活性代谢产物较单用氯吡格雷者减少45%，血小板凝集抑制效果减少47%。不管是同时服用还是间隔12小时服用这两种药物，效果相同。　

　　另外，FDA对医疗专业人员给出以下推荐。　

　　◆ 避免联合应用氯吡格雷与奥美拉唑。如果服用氯吡格雷的心梗或卒中高危患者还接受奥美拉唑治疗，将无法获得氯吡格雷的全部抗血小板作用的保护。两药不同时服用也并不能减小这种影响。　

　　◆应避免与氯吡格雷联合使用的药物还包括埃索美拉唑、西咪替丁、氟康唑、酮康唑、伏立康唑、依曲韦林、非氨酯、氟西汀、氟伏沙明和噻氯匹定，因为它们可抑制CYP 2C19酶，因而也可与氯吡格雷发生相似的药物相互作用。　

　　◆目前FDA尚无充分的关于氯吡格雷与除奥美拉唑和埃索美拉唑外其他PPI相互作用的信息，也无法给出相应的推荐意见。医务人员和患者在进行某项治疗前，应对所有治疗选择进行仔细考虑。　

　　◆目前尚无证据表明除西咪替丁外的其他组胺2阻断剂如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁或中和胃酸药物与氯吡格雷存在相互作用。　

　　心血管医师如何看待？　

　　美国FDA关于氯吡格雷、奥美拉唑存在药物相互作用的药物安全性信息一经发布，立刻在心脏科医生中引起了巨大的反响。　

　　美国宾夕法尼亚州丹维尔市盖辛格（Geisinger)医学中心彼得·伯杰（Peter Berger）博士对FDA发出如此强硬的警告信息感到震惊。他认为，CERTO、TRITON和PRINCIPLE等研究的亚组分析及PLATO和CURRENT研究的初步分析结果均显示氯吡格雷与PPI不存在相互作用。　

　　TCT 2009公布了GOGENT研究初步分析结果，该研究的目的就是评估氯吡格雷与PPI联合使用或与安慰剂联合使用的差异。该研究显示，氯吡格雷与PPI联合使用不影响氯吡格雷的抗血小板作用。Berger认为FDA发出的氯吡格雷与奥美拉唑存在药物相互作用的安全性信息令人困惑。　

　　美国波士顿布莱根妇女医院克里斯托弗·坎农（Christopher Cannon）博士指出，FDA向临床医师发布这种新的数据资料是非常合理的，但他认为，该数据的证据强度不足以使FDA向临床医师作出推荐。　

　　面向临床医师的推荐意见必须立足于以临床事件为研究终点的随机试验研究结果。GOGENT研究显示，氯吡格雷与PPI联合应用并未使临床事件显著增加，这表明氯吡格雷与PPI之间的这种药物相互作用并未对临床造成影响。　

　　坎农博士认为，根据临床数据，FDA所给出的避免联合应用氯吡格雷与奥美拉唑的推荐可能并不是一种正确建议。　

　　坎农博士还质疑FDA是否咨询过美国胃肠病学会（AGA）、美国心脏学会（AHA）或美国心脏病学会（ACC）等专业学会组织。他希望ACC/AHA/AGA联合专家委员会能够召开紧急会议，共同对该数据进行复习与分析，然后三学会再决定是坚持他们目前的推荐（服用阿司匹林和氯吡格雷的胃肠道出血高危患者可以接受PPI治疗），还是有所更新。

如何掌握冠状动脉介入治疗术后质子泵抑制剂的应用
《中国处方药》网络版 [第91期]   发行日期：2009-10-31


    最近有关同时应用PPI因降低氯吡格雷抗血小板活性而增加ACS患者再住院率和死亡率的报道引起心血管医师的广泛关注，也引发了人们对PCI术后应用PPI预防上消化道出血作用的重新思考。

如何掌握冠状动脉介入治疗术后质子泵抑制剂的应用

□北京大学第三医院心内科  王贵松

    血小板聚集和血栓形成是急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）的主要发病机制（Yusuf S，Zhao F，Mehta SR，et al.2001），联合应用抗血小板药阿司匹林和氯吡格雷可有效降低急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）发生后再发冠脉事件以及经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）所并发的不良心血管事件（Gurbel PA，Bliden KP，Samara W，et al.2001；Bliden KP，DiChiara J，Tantry US，et al.2007）。遗憾的是，双联抗血小板治疗在降低缺血性心血管事件的同时，也增加了出血性并发症尤其上消化道出血事件的发生率。因此，美国心脏病学基金会（ACCF）、美国胃肠病学会（ACG）和美国心脏协会（AHA）于2008年10月联合发表共识意见（Bhatt DL，Scheiman J，Abraham NS，et al.2008），推荐服用阿司匹林或联合应用氯吡格雷或抗凝剂的患者同时服用质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）。然而，最近有关同时应用PPI因降低氯吡格雷抗血小板活性而增加ACS患者再住院率和死亡率的报道引起心血管医师的广泛关注，也引发了人们对PCI术后应用PPI预防上消化道出血作用的重新思考。

    抗血小板药的胃肠道不良反应
    及防治建议

    阿司匹林通过抑制血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）的合成而抑制血小板聚集，同时也影响到前列腺素E2（prostagladin E2，PGE2）介导的胃肠粘膜细胞保护作用，能直接作用于胃肠粘膜，既可加重已经存在的粘膜病变，又可引起新的粘膜病变。研究表明，长期服用低剂量阿司匹林可增加上消化道出血风险2～4倍；一项荟萃分析显示，每日服用阿司匹林75～325 mg可使上消化道出血风险每年绝对增加0.12%，且随剂量增加而增加，肠溶制剂并不能降低出血危险性。目前尚无证据支持氯吡格雷对胃肠粘膜具有直接的损伤作用，可能只是通过其抗血小板作用导致已经损伤的粘膜发生出血。单独应用氯吡格雷引起胃肠道出血的危险性低于阿司匹林，但差异并不大，而当二者联合应用时则发生严重胃肠出血的几率明显增加。另外，两项随机对照研究表明，在近期发生上消化道出血的患者，合用阿司匹林和PPI比单用氯吡格雷再发出血的危险性显著降低，提示应用氯吡格雷替代阿司匹林并非是减少胃肠道出血的安全措施，而支持阿司匹林与PPI的联合应用（Chan FK，Ching JY，Hung LC，et al.2005；Lai KC，Chu KM，Hui WM，et al.2006）。基于这些原因，美国ACCF/ACG/AHA联合发表共识意见，推荐ACS患者服用阿司匹林的同时加用PPI（图1）。

    PPI与氯吡格雷的相互作用

    2009年年初，《加拿大医学会杂志》和《美国医学会杂志》发表的两项研究显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时服用PPI会增加再发心肌梗死或再次住院的危险（Juurlink DN，Gomes T，Ko DT，et al.2009；Ho PM，Maddox TM，Wang L，et al.2009）。第一项研究共入选13 636例年龄66岁以上出院后的AMI患者，结果显示同时合用氯吡格雷和PPI的患者再梗死的危险性增加40%。第二项研究是一项多中心回顾性研究，共入选8 205例出院后服用氯吡格雷的ACS患者，随访结束时未合用PPI的患者死亡或因ACS再入院的联合终点发生率为20.8%，而合用PPI的患者为29.8%。多变量分析显示，与单用氯吡格雷的患者相比，合用氯吡格雷与PPI患者死亡或因ACS再入院联合终点发生危险增加（调整后OR值为1.25，95%可信区间为1.11～1.41）。在合用氯吡格雷与PPI的患者中，60%服用了奥美拉唑（omeprazole），因此认为，氯吡格雷联用奥美拉唑与不良预后相关。

    对ACS患者联用氯吡格雷与PPI造成不良临床结果的解释主要归咎于二者的共同代谢途径，这两种药物在肝脏内均经细胞色素P450同功酶途径代谢（Kim KA，Park PW，Hong SJ，et al.2008；Frere C，Cuisset T，Morange PE，et al.2008）。氯吡格雷本身不具有抗血小板活性，它须经过肝脏细胞色素P450同功酶氧化才能成为有活性的抗血小板物质，其中CYP2C19同功酶的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用。研究表明，在接受氯吡格雷治疗的人群中，携带功能降低的CYP2C19等位基因者氯吡格雷活性代谢产物水平显著降低，血小板抑制作用减小，并且主要不良心血管事件发生率增加。而PPI也是通过细胞色素P450同功酶途径代谢，其中奥美拉唑的主要代谢途径亦为CYP2C19，从而可影响氯吡格雷的活化和药代动力学。一项随机研究显示，PCI术后接受阿司匹林和氯吡格雷抗血小板治疗的同时服用奥美拉唑，氯吡格雷的抗血小板活性显著降低。

    对PCI术后应用PPI的思考

    据估计，全球每年约有数百万例患者接受冠状动脉支架置入术或发生心肌梗死，其中大多数患者需要接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗，尤其对置入药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）的患者推荐应用双联抗血小板药至少12个月。基于上述研究结果，美国FDA提醒临床医师注意氯吡格雷与PPI可能存在严重的药物间相互作用，当患者服用氯吡格雷时应重新评价应用PPI的必要性，从而引发了人们对PCI术后应用PPI的一些相关问题的思考。

    1.是否对接受PCI治疗的患者或ACS患者不加选择的常规预防性应用PPI？回答当然都是否定的。基于目前的研究结果，应针对每一位患者的具体情况，权衡其“心血管缺血风险”与“消化道出血风险”的利弊，在个体化原则指导下来决定用药。在应用抗血小板治疗的同时，对于相应的预防胃肠道黏膜损伤药物的选择（不同的PPI、H2受体拮抗剂或胃黏膜保护剂）均应进行个体化考虑。

    2.对接受氯吡格雷治疗的患者是否应该避免同时服用奥美拉唑或任何其他PPI类药物？PPI降低氯吡格雷疗效的原因是抑制了肝细胞CYP2C19同功酶，CYP2C19酶对奥美拉唑代谢具有空间选择性，但这种选择性在埃索美拉唑或泮托拉唑并不明显，这两种PPI的主要代谢途径分别是CYP3A4和CYP2C9同功酶（Li XQ，Andersson TB，Ahlstrom M，et al.2004）。一项研究对接受PCI术的300例患者比较PPI伴随治疗或无PPI伴随治疗对氯吡格雷的反应性，结果显示，血小板活性指数和二磷酸腺苷诱导的血小板聚集率在使用埃索美拉唑、泮托拉唑与未使用PPI患者间没有差异。当然，尚需大规模临床试验进一步探讨不同PPI药物对氯吡格雷药动学和药效学的影响。

    3．预防ACS或PCI术后患者抗血小板治疗的胃肠道出血并发症是否除PPI别无选择？临床研究发现，应用H2受体拮抗剂如法莫替丁、雷尼替丁和尼扎替丁无抑制CYP2C19的作用，未增加发生再梗死的危险，且临床应用适应证与PPI类似，因此，可考虑选用此类药物进行抑酸。但因包括阿司匹林在内的非甾体类抗炎药相关性胃肠粘膜损伤为pH依赖性，最佳胃内pH值为5左右，而常规剂量的H2受体拮抗剂达不到上述抑酸要求，控制上消化道出血的效果较差，因此，如果选用H2受体拮抗剂，则需适当增加剂量。

参考文献

1. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Clopidogrel in unstable angina to prevent recurrent events trial investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345:494-502.

2. Gurbel PA, Bliden KP, Samara W, et al. Clopidogrel effect on platelet reactivity in patients with stent thrombosis: results of the CREST study. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1827-32.

3. Bliden KP, DiChiara J, Tantry US, et al.
Increased risk in patients with high platelet aggregation receiving chronic clopidogrel therapy undergoing percutaneous coronary intervention: Is current antiplatelet therapy adequate? J Am Coll Cardiol. 2007;49:657-66.

4. Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use. A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation 2008;118:1894-1909.

5. Chan FK, Ching JY, Hung LC, et al. Clopidogrel versus aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med. 2005;352:238–244.

6. Lai KC, Chu KM, Hui WM, et al. Esomeprazole with aspirin versus clopidogrel for prevention of recurrent gastrointestinal ulcer complications.Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:860 –865.

7. Juurlink DN, Gomes T, Ko DT, Szmitko PE, et al. A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel. CMJA. 2009;180: 713-718.

8. Ho PM, Maddox TM, Wang L, Fihn SD, et al. Risk of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA. 2009;301:937-944.

9. Kim KA, Park PW, Hong SJ, et al. The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel: a possible mechanism for clopidogrel resistance. Clin Pharm Ther. 2008;84:735-741.

10. Frere C et al, Effect of cytochrome P450 polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2008; 101: 1088-1093.

11. Li XQ, Andersson TB, Ahlstrom M, Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump inhibiting drugs omperazole, esomprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metabolism and Disposition. 2004;32:821-827.

学习了，谢谢分享

谢谢，还是第一次看到

那么氯比格雷和阿司匹林肠溶片可以同时服用吗？（高血压患者）

高血压患者服用格雷和阿司匹林肠溶片有必要吗?

我院PCI患者也有氯吡格雷联合使用PPI，未见疗效下降报导。不同的PPI肝药酶有差异。

谢谢，还是第一次看到

我院PCI患者也有氯吡格雷联合使用PPI，未见疗效下降报导。不同的PPI肝药酶有差异。
leafyale0888 发表于 2009-12-12  22:19

一般认为泮托拉唑影响较小，其他PPI据报道均有影响，但是好像没有太多的临床证据来证实！

学习了，谢谢楼主