临床药师4000多字的文章，一下把口服降糖药说全了

临床药师4000多字的文章，一下把口服降糖药说全了

——杜娟/文 河南省肿瘤医院 临床药师

临床上的口服降糖药五花八门，让人眼花缭乱，而且有的药名还非常相似。那么，它们之间到底有什么不同？在服用时，各自又有哪些注意事项呢？今天，药师就和您一起来认识一下口服降糖药。

首先，我们来思考一个问题——糖尿病患者的血糖为何会升高？血糖主要来自食物中的淀粉。淀粉是多糖，无法在胃肠道直接吸收入血，必须在α-糖苷酶的作用下降解为单糖葡萄糖后才能吸收入血，所以，血糖即血中的葡萄糖。非糖尿病患者的血糖值是相对稳定的，很少受淀粉摄入多少影响，这使得我们不必担心多吃一顿会带来血糖的升高，而血糖之所以能保持相对稳定，作为体内唯一具有降糖功能的胰岛素自然是功不可没，因为胰岛素像一个搬运工，在积极把血糖运送到组织细胞，促进血糖被利用产能的同时，还可以很聪明的将多摄入的葡萄糖转变为糖原和脂肪储存。可是，当胰岛素的分泌减少或“罢工”后，就会导致摄入的血糖不能被正常利用和储存，从而表现为血糖值的升高。通常我们将胰岛素分泌绝对不足所导致的血糖升高称为1型糖尿病，将胰岛素分泌相对不足所导致的血糖升高称为2型糖尿病。这种“相对不足”一方面与“胰岛β细胞分泌胰岛素的功能减弱但并没有完全丧失”有关，另一方面与“分泌出的胰岛素“罢工”，不能正常发挥降血糖作用”有关。由于发生机制不同，所以治疗手段不同。1型糖尿病需要直接使用胰岛素治疗，2型糖尿病则可以通过服用口服降糖药来“促进胰岛素的分泌或增加外周组织对现有胰岛素的敏感性或减缓、抑制葡萄糖的吸收”来治疗。

目前临床上常用的口服降糖药主要包括四大家族：促胰岛素分泌剂、胰岛素增敏剂、双胍类、减缓或抑制葡萄糖吸收类。

促胰岛素分泌剂根据结构和作用机制的不同，包括磺脲类、格列奈类、二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂和胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）受体激动剂。

磺脲类药物主要包括以“格列”开头的药物。其中，格列齐特缓释片、格列吡嗪控释片及格列美脲作用时间可长达24小时，因此，一天服用一次即可，建议与早餐同服，主要用于控制空腹血糖；格列吡嗪、格列喹酮起效快，作用时间短，所以建议于餐前30分钟服用，用于控制餐后血糖。该类药物主要经过肝代谢、肾排泄，因此肝肾功能不全者禁用，但有一个药物例外，就是格列喹酮。格列喹酮很少经肾排泄，因此，可用于糖尿病肾病伴轻度肾功能异常患者，而对于严重肾功能不全患者，还是应改用胰岛素治疗为宜。另外，由于磺脲类药物有与磺胺类相同的化学基团，因此，对磺胺类抗菌药物过敏的患者不要选用该类药物。

另一类促胰岛素分泌剂是格列奈类药物，如瑞格列奈、那格列奈，它们起效也非常快，在服用30分钟内即可出现促胰岛素分泌反应，因此一定记得在餐前30分钟内服用！由于在起效快的同时，失效也快，因此，主要用于控制餐后血糖。

磺脲类和格列奈类都属于传统的促胰岛素分泌剂，由于它们促胰岛素分泌的作用不依赖于血糖水平，因此，使用时需谨防出现低血糖反应，尤其是磺脲类药物中的格列本脲。为了减少低血糖反应的发生，这两类药物在服用时需从最小剂量用起，且有日最大剂量的限制。年老体弱者、活动过度者、不规则进食、饮酒者由于低血糖风险更大，因此，尽量不要选用这两类药物。另外，由于这两类药物是通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素来发挥降糖作用的，随着患者胰岛功能的逐渐衰竭，有发生药物继发性失效的可能，因此，患者在服药过程中应注意定期复查血糖。在这里，还想提一下大家熟悉的消渴丸。很多患者认为消渴丸是纯中药制剂，不良反应少，其实，每10粒消渴丸就含有2.5mg格列本脲，相当于1片格列本脲，因此，服用消渴丸也要从小剂量开始服用，每日最大量不得超过30粒，规律饮食，谨防低血糖反应。除了以上这些注意事项外，这两种药物还有导致患者体重增加的可能。

DPP-4 抑制剂和 GLP-1 受体激动剂为新型促胰岛素分泌剂，它们的作用离不开体内的胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）。GLP-1由肠道L细胞分泌，以葡萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。由于GLP-1在体内二肽基肽酶-4（DPP-4）作用下很快降解，所以，难以充分发挥降血糖作用。为了充分发挥GLP-1的降血糖作用，我们设计出了GLP-1 受体激动剂如利拉鲁肽、艾塞那肽，它们一方面通过模仿GLP-1的结构来激动GLP-1 受体从而发挥降糖作用，另一方面又不会被DPP-4降解，但这类药物目前均需通过皮下注射给药；另外，我们还设计出了DPP-4抑制剂如利格列汀、维格列汀、沙格列汀等来抑制GLP-1的分解，从而延长GLP-1的降糖时间。由于这两类药物的降糖作用依赖于血糖浓度，所以，相比传统的促胰岛素分泌剂，低血糖的发生率较低，但仍需从小剂量用起，有日最大剂量限制。

胰岛素增敏剂主要是以“吡格列酮、罗格列酮”为代表的噻唑烷二酮类。该类药物通过激活PPAR-γ核受体，增加肝脏和外周组织对胰岛素敏感性，因此更适用于胰岛素抵抗为突出表现的2型糖尿病，如肥胖、超重患者，这与分子靶点PPARγ核受体在脂肪组织中表达较多有关。该类药物不促进胰岛素的分泌，所以，不会引起低血糖反应，但却可导致水肿和体重增加，加重心衰！由于发现罗格列酮与胰岛素合用时，充血性心衰和心肌缺血的危险性升高，因此说明书不推荐罗格列酮与胰岛素合用。另外，也不推荐有症状心衰的患者、出现急性冠状动脉事件的患者、正在使用硝酸酯类药物的患者使用罗格列酮，NYHA分级为III或IV级的患者禁用罗格列酮。另外，该类药物可导致女性骨折风险增加。虽然吡格列酮和罗格列酮没有表现出明显的肝毒性，但鉴于早期产品曲格列酮曾引起严重的肝坏死，因此还是建议检测肝功，尤其出现不明原因的症状如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食、尿色加深，应立即就诊。在药动学方面，本类药物也有一些自身的特点。比如，本类药经肝肾双通道排泄，因此，肾损害患者单用本类药物无需调整剂量；饮食对该类药物吸收影响不大，因此，空腹、进餐时服用均可。

同样具有胰岛素增敏作用的降糖药还有二甲双胍。二甲双胍除了拥有胰岛素增敏作用外，还可抑制肠道吸收葡萄糖，抑制肝脏糖异生，减少肝糖输出，同时，无促使脂肪合成的作用。由于其独特的作用机制使其降糖效果显著，且没有促胰岛素分泌剂易导致的低血糖反应，也没有胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类易导致的体重增加、水肿及心血管方面的负面报道，而且价格适中，因此，二甲双胍是目前2型糖尿病患者的首选用药，特别是肥胖的2型糖尿病。而且，有研究表明，二甲双胍可预防糖尿病引起的大血管和微血管病变，改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗，改善血脂代谢，减轻体重，逆转前期糖尿病；可用于10岁以上糖尿病儿童及妊娠期高血糖患者。除了在降血糖方面，二甲双胍在其他方面的研究也取得了可喜结果，比如，研究发现“二甲双胍与其他降糖药物相比使心血管病风险降低26％，而全因死亡没有差别”。甚至在今年还要进行一项临床研究，看其是否有延长人类寿命的功效，这是美国FDA首次批准所谓抗衰老药物的临床研究，一旦这些研究有阳性结果出现，二甲双胍就又要戴上一个亮闪闪的光环，成为人们口中的不老神药。说到这里，大家心中是不是一亮，二甲双胍这么好，我们能不能用来减肥呢？由于目前绝大多数对于二甲双胍减重作用的认识均来源于对2型糖尿病患者的研究，所以尚不支持非糖尿病患者使用二甲双胍。那么，说了二甲双胍这么多的“优点”，它有没有“缺点”呢？当然有，最常见的就是二甲双胍所导致的消化道反应。但是，如果我们能够掌握一些服用技巧则可最大限度的减少消化道反应的发生：（1）在服用时间上，对于非肠溶剂型的二甲双胍应于餐时服用（二甲双胍肠溶片需空腹服用）（2）在用量上：应从小剂量开始，初始剂量为每天500mg，逐渐加至每天2000mg（最有效的治疗剂量）。当然，由于个体差异的原因，某些患者还是会出现消化道反应，但是，这些消化道反应随着服用时间的延长是可以逐渐减轻的。除此之外，二甲双胍还可导致一种罕见的不良反应叫“乳酸酸中毒”，该不良反应虽然发生率很低，但一旦发生死亡率超过50%，因此，为了减少乳酸酸中毒的发生，说明书中明确规定了服用二甲双胍的一系列禁忌症，如“伴有肝脏、肾脏疾病禁用；伴有需要药物治疗的充血性心衰和其他严重心、肺疾患禁用；接受血管内注射碘化造影剂者禁用；酗酒者禁用”等等。

以上介绍的这些药物都是主要通过促进胰岛素分泌或增加外周组织对胰岛素的敏感性，促进血糖的利用来降血糖的，而下面介绍的α-糖苷酶抑制剂和钠-葡萄糖协同转运体-2（SGLT-2） 抑制剂则是通过延缓或抑制葡萄糖的吸收或重吸收来发挥降糖作用的。

我们食物中的碳水化合物大多是以淀粉的形式存在的，必须在α-糖苷酶（如淀粉酶、双糖酶）的作用下转变为葡萄糖才可被胃肠道吸收入血变为血糖为机体供能。以阿卡波糖为代表的α-糖苷酶抑制剂通过可逆性的抑制α-糖苷酶来阻断淀粉向葡萄糖的转化从而降低血糖。由于是可逆性的抑制，因此，这类药物并不会使肠道对碳水化合物的吸收总量减少，但却可以降低餐后血糖的波动，减少血糖波动对血管内皮造成的损伤。该类药物独特的作用机制使其主要降低餐后血糖，而降糖效果则主要取决于饮食中碳水化合物的含量和服用时间。早餐仅仅喝奶、吃鸡蛋者不需服用本药，服用时间一定是在用餐前即刻或与前几口食物一起咀嚼服用，否则无效。虽然本类药物不导致低血糖，但当其和其它药物联用时（如磺脲类降糖药）出现低血糖后如何处理呢？ 记住这时一定要直接给予葡萄糖！虽然该类药物对α-糖苷酶是可逆性抑制，但有一些多糖或双糖由于不能及时转化为葡萄糖而随着肠蠕动来到大肠，碳水化合物在大肠容易酵解产生气体，导致腹胀和排气增多。和二甲双胍一样，从小剂量服用可减轻该类药物带来的消化道反应。当误服过量的阿卡波糖时，切记在随后的4-6h内不要饮用或吃含碳水化合物的食物，因为过量的阿卡波糖与含碳水化合物的食物或饮料一起服用时，会发生严重的胃肠胀气和腹泻。

与α-糖苷酶抑制剂不同，以“达格列净”为代表的SGLT-2 抑制剂则是通过阻断葡萄糖在肾小管的重吸收而降低血糖的。这种独特的非胰岛素依赖降糖途径使其不仅单用极少发生低血糖，而且几乎可与任何一种降糖药联合使用。另外，该类药物在“减重、降压”等方面的优势使其可能具有潜在的心血管方面的优势。但事物的存在总是具有两面性的，该类药物由于增加尿液中的葡萄糖，所以缺点是容易引起泌尿生殖系统感染，因为微生物还是喜欢营养丰富的环境的。

以上，我们一起从口服降糖药的作用机制入手，对其进行了分类介绍。可以看出，口服降糖药虽然品种繁多，但主要分为四大家族。而每个口服降糖药家族的药物之间既有共同点也有不同之处，只有掌握好每类药物的使用要点才能安全高效降血糖。

药师用非常扎实的业务功底，详尽却简单易懂，易记得总结了糖尿病治疗药物的分类，作用以及服药时间，注意事项等，非常值得学习借鉴。

学习了。

不错 学习

非常适合临床药师学习！

谢谢分享

牛，致敬。

真是好文章

学习了，谢谢！

临床药师的又一个责任，科普。
用非专业语言让普通百姓了解专业知识，这也是个技术活，这其实是所有医务工作者应该做的事。