LANCET、BMJ：英国两大期刊他汀安全性之争

LANCET、BMJ：英国两大期刊他汀安全性之争
2016-10-20 作者：董杰   来源： 医师报

Lancet主编称BMJ文章夸大他汀副作用，致超10%患者停用他汀

BMJ发表两篇批判他汀的文章

2014年，BMJ上发表了两篇批判他汀的文章。文章称，约有20%服用这类药的患者将可能损害肝脏和产生肾脏问题，这两篇文章的研究在很大程度上是基于低质量的观察性数据。

对此，哈佛大学Rory Collins要求BMJ撤回该文章，还成立了专门调查小组进行长时间审查，最终BMJ仅发表相关更正声明，但并未撤销文章。

柳叶刀发表文章谴责夸大他汀不良反应

后来，牛津大学研究发现，对于他汀的争论已经影响了公众服用此类药物的比例，并导致他汀药处方的下降：对于采用他汀来进行一级预防的患者，停用他汀可能性的增加了11%，用于二级预防的患者停止他汀的可能性增加了12%（Lancet.2016,388:1040）。

近日，Lancet刊发了Rory Collins 教授撰写的长达30页的报告，他表示，人们低估了他汀类药物的临床应用价值，反而夸大了他汀的不良反应（Lancet.2016年9月8日在线版）。

耶鲁大学教授建议重新核查研究证据

针对此次争论，BMJ同样发表了耶鲁大学Harlan Krumholz教授撰写的社论，Krumholz在总体上认同他汀的临床价值，但同时也针对相关临床试验的一些局限性提出了意见，并建议重新核查这些研究数据，只有这样才能进一步达成共识。

牛津大学资深咨询研究员Richard Lehman在BMJ的官方微博上针对他汀不良反应发表了看法，他说肌痛和疲劳这些不良反应是确实存在的，而且在那些应用他汀的患者中非常普遍且发生率不低，这一点是绝对不能忽视的，需要搞清楚的是，现实中的这些问题为何与临床试验结果不一致呢？

他汀心血管获益明确   同时需监测不良反应

解放军总医院叶平教授认为，有充分的循证医学证据证明，他汀类药物是抗动脉粥样硬化的首选降脂药物，他汀药物的临床获益显著大于可能的不良反应。应该正确认识他汀可能的不良反应，需要对患者进行宣教，提高患者依从性。根据心血管危险分层，合理选择他汀，合理选择剂量，并长期坚持，才能使患者获益，最大程度减少他汀的不良反应，得到最大净获益。

中国医学科学院阜外医院党爱民教授指出，目前研究已证实，降低低密度脂蛋白胆固醇可降低心脑血管事件。因此，对于动脉粥样硬化性心血管病的预防，他汀非常重要。

他汀的二级预防证据证实，在稳定的冠脉疾病的患者，以及更高危的患者（如急性冠脉综合征、糖尿病患者等）中，他汀的干预可降低心脑血管病风险。这些研究提示，长期的他汀干预总体而言是安全的。

他汀在一级预防中的证据也非常明确，能够显示出很好的降低心脑血管病的作用。因此，只要合理应用他汀，可使患者获益。

党教授也指出，就目前而言，他汀在少数患者中可出现不良反应，但对于大部分人群是安全的。对于存在肝病或他汀敏感的患者，要慎用他汀，严密监测。对于老年及体弱的患者，尤其是合并其他疾病的患者，在合用其他药物时，由于药物的相互作用，可能产生不良反应，要注意监测，尽量选择相互作用少的他汀，若出现不良反应，及时进行用药上的调整。

肝脏安全性

叶平教授介绍，在他汀治疗开始4~8周后应复查肝酶，若无异常，继续使用，6~12个月复查。若有异常，天门冬氨酸转氨酶或丙氨酸转氨酶超过3倍正常上限值，暂停给药，每周复查肝功能，直至恢复正常。我国2016年即将公布的血脂异常管理指南仍延续2007年指南的推荐，中国医生应关注他汀肝脏安全性，注意监测肝功能。但总体来说，使用中等剂量的他汀，肝脏安全性良好。

对于他汀的肝脏安全性，最重要的是关注停药以后肝酶的恢复。在肝酶恢复正常后，还要选择合适的剂量、合适的他汀继续使用。

肌肉安全性

肌肉安全性包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解症等。

肌痛是比较常见的临床反应，安慰剂对照试验结果显示，他汀引起肌痛的发生率（通常为5%），在安慰剂组与药物治疗组之间无显著差别，观察性研究为10%~15%。肌病与他汀剂量相关，发病率约为0.1%~1%。

横纹肌溶解症是最为严重的并发症，发生风险为1/10万，大多数横纹肌溶解症是剂量依赖，且经过治疗可恢复。选择药物相互作用相对较小的他汀，可能降低肌病风险。

肾毒性

叶平教授强调，他汀不会引起急性肾功能衰竭，他汀对肾脏没有明显的毒性。即使在有慢性肾病，有肾功能减退的患者中，他汀也可以继续使用。但是，在有严重肾功能不全时，他汀代谢发生异常，容易造成他汀相关疾病，避免使用大剂量他汀。

他汀引起蛋白尿是一种类效应，大剂量瑞舒伐他汀（80mg/d）引起蛋白尿增加，40 mg/d瑞舒伐他汀与其他他汀引起蛋白尿频率相同。我国只批准20 mg/d的他汀，因此无蛋白尿的风险。他汀引起蛋白尿对肾功能无损害，且临床试验中蛋白尿发生率很低，与安慰剂之间无差异。因此，叶教授指出，不要过度“炒”他汀蛋白尿的问题。

新发糖尿病风险

叶平教授指出，他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病的风险。如果考虑他汀预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益与他汀增加新发糖尿病的风险比为9：1。但仍然要关注该问题。

他汀增加新发糖尿病风险为类效应，大剂量他汀类药物增加新发糖尿病风险更明显。在有糖代谢异常、肥胖、胰岛素抵抗和老年人新发糖尿病的风险更高。在适合使用他汀类药物治疗的人群中，需要继续使用他汀，特别是对有中高度心血管风险的人群及有明确动脉粥样硬化性心血管病的人群，他汀类的应用方案和地位无需更改。

我们常说药物是把双刃剑，如何获得最大疗效和最小不良反应一直是关注的重点。

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