如何看待银离子制剂或敷料在创面治疗中的应用

如何看待银离子制剂或敷料在创面治疗中的应用
2016-09-12 来源：中华烧伤杂志
作者：罗高兴 第三军医大学西南医院全军烧伤研究所•创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室

目前，多种银离子制剂和敷料被广泛应用于烧伤创面及其他急慢性创面的治疗，因其使用方便、抗菌谱广、抗菌效果强而得到烧伤科医师的广泛认可。本文以近期有关银离子制剂和敷料在创面治疗应用的荟萃分析为基础，从银在创面治疗中的应用历史、抗菌特性、治疗效果等方面进行梳理与总结，并提出相应看法。

1　银在创面治疗中的应用历史

早在5 000年前，人们就掌握了金属银的分离冶炼技术，并将提炼的金属银制成盛物器具与装饰品。人们在使用过程中观察到银制器物所盛水、食品、粮食等不易变质腐烂。有记载表明，在公元前500年左右，希波克拉底在他的医学论著中就记载了将金属银应用于皮肤伤口的治疗。考古研究显示，在公元前69年即明确记载将银应用于创面抗感染治疗。但现代医学认为，真正将银制剂应用于皮肤创面治疗仅有约300年的历史，即自17世纪后期医师们开始大量应用硝酸银治疗与预防皮肤创面感染。从此以后，才有大量医学书籍记载将银制剂应用于皮肤创面治疗。

第一次世界大战时，由于缺乏有效的抗感染措施，银制剂包括硝酸银与银箔，广泛应用于战伤创面感染的预防与治疗，使银制剂在人类创面治疗中的应用达到第1次高峰。但随着1940年抗生素尤其是青霉素的发现与使用，银制剂的应用逐渐减少。直到20世纪60年代，哥伦比亚大学的Charles Fox博士将首个化学合成的抗生素磺胺嘧啶与硝酸银反应，发明了磺胺嘧啶银（SSD），并于1968年正式应用于临床烧伤创面的治疗，现已逐渐成为治疗烧伤创面的经典药物。1987年美国陆军外科研究所Flick在绷带上涂SSD霜剂后应用于烧伤创面的治疗，从而启动了各种银离子敷料的开发与使用。当前，有多种不同类型的银离子敷料应用于各种创面治疗中，仅在6 000余万人口的英国，2014年就应用了价值超过2 500万英镑的银离子敷料。

随着纳米科技的发展，1998年英国施乐辉公司首先将纳米银粒子螯合于现代功能敷料，并将其命名为爱银康（Acticoat™），开启了纳米银敷料在创面治疗中的应用。纳米银是应用纳米技术释放的极为细小、接触面积大、高反应性的银粒子，为不带电荷银原子与带电荷银离子的混合物，研究显示其抗感染作用强。但由于对纳米银安全性的顾虑，现在对其应用越来越谨慎。

2　银离子的抗菌特性

银离子抗菌谱广，报道显示其对几乎所有常见细菌都有作用，如金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属、包括鲍氏不动杆菌在内的不动杆菌属、凝固酶阴性表皮葡萄球菌、阴沟肠杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、A群溶血性链球菌、变形杆菌等，还包括厌氧性链球菌、脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌等厌氧菌。此外，银离子还对白色假丝酵母菌等真菌感染有一定的治疗作用。

银离子抗菌活性主要依赖于其正电荷及重金属特性，主要通过与细菌内带负电荷的含巯基蛋白结合，使后者变性、失活，发挥作用。如银离子与细菌细胞膜与细胞壁中含巯基的半胱氨酸结合使其变性后，可改变细胞膜、细胞壁的通透性；与呼吸链中含巯基的各种生物酶结合，可使其变性失活，从而影响细菌的能量供应；与双链DNA结合后，可致其不易解旋而不能复制，从而影响细菌的生长与繁殖；还可与磷结合，从而影响其活性。银离子还可通过促使包括一氧化氮在内的氧自由基产生而发挥抑菌与杀菌作用。笔者研究显示，高价银离子具有更强大的抗菌效果。

同时，由于银离子良好的抗菌作用，其除应用于创面的治疗外，还大量应用于医疗卫生及日常生活用品的制作中，如含银离子的尿管、气管导管、动静脉穿刺管、人工心脏瓣膜，化妆品、净水器、冰箱、洗衣机、衣物织物等。有研究显示，正是由于银的应用使动静脉导管感染发生率明显下降。另外，自20世纪90年代以来，胶体银被当作一种"万灵丹"用于多种替代医疗中，且在一些国家目前仍被用作食品添加剂。2009年美国食品药品监督管理局发布公告称，胶体银不仅没有医疗作用，还可能存在毒性及不良作用，并称市面上不存在合法的可经口服的含银制剂或非处方含银药物。《洛杉矶时报》更是指出，胶体银可作为"万灵丹"是具有欺骗性质的谬论，其对肿瘤、获得性免疫缺陷综合征、结核、糖尿病等各种疾病并没有明确的治疗或预防效果。

银离子应用于烧伤创面治疗中，也出现了一些较为明确的不良反应，包括过敏、色素沉着、肝肾等重要脏器损害、抑制创面上皮化、疼痛、与其他药物产生不良作用等6个方面。有学者报道，在深Ⅱ度烧伤创面大量应用SSD霜剂后发生中性粒细胞减少、低体温等情况。临床一直认为银离子抗菌作用强、抗菌谱广，但很少有人提及细菌对其耐药性。事实上，最早在1969年就已观察到大肠杆菌对银离子耐药，1974年观察到细菌对SSD的耐药现象，1999年麻省总医院Gupta等在临床中检测出对银离子耐药的沙门菌。他们的进一步研究显示，银离子特异性耐药基因包括SilA、SilB、SilC、SilE、SilF、SilP及ORF105等，并得出耐药菌中存在的外排泵（efflux pump）与耐药性相关。

3　银离子在创面治疗中的应用效果

近年来至少有4篇有关银离子制剂或敷料应用于创面治疗的荟萃分析文章，研究者将众多有关该主题的临床研究论文进行了系统分析。Storm-Versloot等对11项有效的有关银离子制剂或敷料应用于创面治疗的随机对照临床试验进行了荟萃分析。9项研究检测了银离子制剂或敷料抗感染效果，其中3项应用SSD后创面感染反而增加，其余6项未显示明显差别。8项研究比较了创面愈合速度，其中6项研究显示采用非银离子敷料治疗创面愈合时间更短，另2项研究未显示明显差别。3项研究比较了在特定时间内创面封闭情况，其中2项研究显示应用非银离子敷料后创面封闭更快，1项研究中二者无差别。8项研究比较了银离子敷料与非银离子敷料使用后的疼痛情况，其中5项研究显示使用SSD后更为疼痛，1项显示使用SSD后创面疼痛较轻，2项研究中二者无明显区别。另外，有2项研究比较了SSD霜与临时性皮肤替代物得膜建（Biobrane™）在烧伤创面的应用，两者抗感染作用无明显区别，但使用SSD后创面愈合时间延长5～7 d。1项研究比较了SSD霜与Trancyte™（含Fb的Biobrane）在烧伤创面的使用情况，使用SSD霜后创面愈合时间明显延长。

Aziz等收集了14项有关银离子制剂和敷料应用于创面的随机对照试验，共877例患者，除1项来自中国学者的研究得出应用银离子敷料的创面愈合时间较使用非银离子敷料的时间短外，其余13项研究均显示使用银离子敷料后创面愈合时间延长，且并未达到更佳的抗感染效果，同时还观察到应用银离子敷料或制剂后创面疼痛明显。Rashaan等分析了7项应用SSD与其他4种非银离子敷料（包括以胶原膜或羊膜为对照的研究各1项、3项以Biobrane为对照的研究、2项以美皮贴（Mepitel®）透明硅胶伤口护垫为对照的研究）治疗473例小儿深Ⅱ度烧伤急性创面的随机对照临床试验情况，最终得出结论，与SSD应用组相比，非银离子敷料治疗后创面愈合时间平均缩短3.43 d、创面换药次数平均减少19.89次、住院天数平均缩短2.07 d。

现有国外随机对照试验研究显示，与临床上目前常用的非银离子制剂或敷料相比，银离子制剂或敷料并不具有更好的抗感染效果，反而有抑制创面愈合、引起创面疼痛等不足。我国国内相关非银离子制剂或敷料在烧伤创面治疗中应用较少，且鲜见将2类制剂或敷料进行比较的研究报道。另一方面，国内在应用SSD进行烧伤创面治疗时，更多使用糊剂而不是霜剂，而在糊剂中SSD质量浓度往往会远高于霜剂，从而更易引起创面疼痛、创面愈合受抑等不良反应。笔者所在单位主要将SSD制剂应用于偏深的浅Ⅱ度创面和偏浅的深Ⅱ度创面的治疗，较浅的创面主要应用一些其他非银离子制剂或敷料治疗，过深的创面直接考虑手术治疗。

4　展望

目前，在国内外临床创面治疗中大量使用银离子制剂或敷料，其抗菌等效果得到众多临床医师的肯定，但国外主要的荟萃分析却得出与我们通常观念与认识不同的结论。这要求我们，应特别注意银离子制剂或敷料应用的适应证与使用方法，还要尽快在权威专业部门或机构组织下，进行多中心大样本的随机对照临床试验，以得出让各方都能认可的结论，指导银离子制剂或敷料在创面治疗中的正确应用。

来源：中华烧伤杂志2016年第32卷第7期