他汀类药物的应用提示

他汀类药物的应用提示
原创 2016-08-11 王维欣 临床药师之声


    1987年洛伐他汀获美国 FDA 批准上市以来，辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀等他汀类新药不断问世。临床上广泛应用于高脂血症的治疗，并早期应用于急性冠状动脉综合征患者，以抑制血管内皮的炎症反应，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能，达到延缓动脉粥样硬化（AS）程度、抗炎、保护神经和抗血栓等作用。临床许多大型研究已经证实，他汀类药物可降低冠心病的发病率和死亡率，减慢动脉粥样硬化斑块的发展，甚至使斑块消退，从而打破了冠心病不可逆转的传统观念，成为临床上广泛应用的一类降脂药物。
   
    他汀类药物(statins)是羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA)还原酶，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面(主要为肝细胞)低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加。他汀类药物还可抑制肝脏合成载脂蛋白B-100，从而减少富含甘油三酯AV、脂蛋白的合成和分泌。

1 他汀类的服药时间
●人体合成胆固醇的酶在夜间的活性最强，故临睡前服用他汀类药物能更好地抑制该酶，达到最好的效果。
●瑞舒伐他汀、阿托伐他汀半衰期长，24小时都能发挥作用，可在一天内的任何时间一次服用。
●氟伐他汀等半衰期较短的药物，当制成缓控释制剂时，也可在每天任意时间服用。
●血脂康胶囊（含有洛伐他汀）可早晚饭后各服用2粒；轻、中度患者也可晚饭后服用一次。
●食物不影响他汀类药物的吸收，饭前或饭后吃药都可以。

2 他汀类的相互作用
    理论上凡是能抑制CYP3A4的药物都可阻碍多数他汀类药物在肝脏的代谢，使他汀类药物的血药浓度升高，增加肝病，特别是肌病等不良反应的发生风险
可能与他汀类药物发生致命的相互作用的药物有：
    大环内酯类抗生素（主要指红霉素、克拉霉素，阿奇霉素除外）、吡咯类抗真菌药（伊曲康唑、伏立康唑）、地高辛、维拉帕米、胺碘酮、环孢素、蛋白酶抑制剂及饮食（西柚汁或酗酒）。
瑞舒伐他汀既不是CYP3A4的抑制剂，也不是酶诱导剂。另外，瑞舒伐他汀是这些酶的弱底物，故瑞舒伐他汀与氟康唑（CYP2C9和CYP3A4的一种抑制剂）或酮康唑（CYP2A6和CYP3A4的一种抑制剂）之间不存在具有临床相关性的相互作用。与伊曲康唑（CYP3A4的一种抑制剂）合用，虽可使瑞舒伐他汀的AUC增加28%，这种增加不被认为有临床意义。因此，估计不存在由CYP3A4介导的代谢所致的药物相互作用。

3 他汀类的肝毒性
    他汀类降脂药都可引发肝转氨酶增高，如果肝转氨酶超过正常值上限3倍，需要减量或换药；如果出现肝炎、肝功能不全征象者：如纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻、黄疸、肝痛时，不管转氨酶高低，应立即停药。
    我国的血脂异常防治指南建议：药物治疗开始后4-8周复査肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复査一次。
    提示：如果有食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、乏力、肝区隐痛、黄疸表现时，请及时到医院检查；

4 他汀类的肌毒性
    根据严重程度不同，他汀类药引起的肌病包括：
●肌痛：表现为肌肉疼痛无力，不伴CK（肌酸激酶）升高；
●肌炎：有肌肉症状，并伴CK升高；
●横纹肌溶解：有肌肉症状，伴CK显著升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿。
提示：在服用他汀类药物期间，如果出现肌肉酸软、压痛、疼痛、僵直或痉挛（非夜间痉挛）表现，或无力症状，或排褐色尿时，应立即就医，并监测CK。

5 高血糖
    他汀（尤其是大剂量他汀）可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病以及糖尿病血糖控制恶化等。
    有关瑞舒伐他汀的一项 临床试验（JUPITER）结果显示，瑞舒伐他汀治疗组患者中报告的糖尿病增加了 27%。涉及普伐他汀和阿托伐他汀的临床试验（PROVE-IT TIMI 22）发现，大剂量阿托伐他汀与血糖控制恶化有关。
    2011 年发表的一项荟萃分析（JAMA 2011, 305: 2556）纳入 5 项有关他汀治疗的随机对照研究，结果显示，大剂量强化他汀治疗较中等剂量他汀治疗增加新发糖尿病风险 12%。在大量数据面前，欧盟和美国 药品监管部门最终得出了相似的结论，认为他汀使用与新发糖尿病、糖化血红蛋白和（或）空腹血糖水平升高存在较明确的相关性。
    国家食品药品监督管理总局（CFDA）也在 2012 年 12 月 14 日发布药品不良反应信息通报，进一步警示了他汀对糖代谢的不良影响。

6  记忆和认知障碍：联珠效应
    服用他汀类药物出现记忆和认知障碍在临床上其实并不少见，只是大部分医生都忽视了这些现象，毕竟它看起来不像高血糖、肌病和肝酶异常那么容易发现，后果也没有那么严重。通常症状较轻，且停药后可逆。
   2013年 5 月，美国亚利桑那大学对 1040 种药物进行测试，发现有四种药物会在神经突内造成结节形成, 像一根绳子上系了一颗珠子一样，这 4 种药物都是他汀类药物。神经元内出现了一些不寻常的肿胀，研究人员称其为「联珠（beads-on-a-string）」效应，联珠在停用他汀药物以后会消失。这一发现很可能可以揭开他汀类药物的神经系统作用机制。

    出现各种副作用时，除了停药以外我们还可以采取以下措施：
1减量与间断应用；
2他汀类药物之间的转换应用；
3非他汀降脂药物的替换应用；
4他汀与其他降脂药物联合应用；
5保护性药物的联合应用。

作者简介：王维欣，硕士，抗感染专业临床药师，执业药师，山东省泰山医院主管药师。

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很好，顶一个

应用过程中注意监测他汀类药物的肝毒性和肌毒性。
（1）肝毒性：他汀类降脂药都可引发肝转氨酶增高，如果肝转氨酶超过正常值上限3倍，需要减量或换药；
如果出现肝炎、肝功能不全征象者：如纳差、乏力、腹胀、恶心、吐泻、黄疸、肝痛时，不管转氨酶高低，应立即停药。
我国的血脂异常防治指南建议：药物治疗开始后4-8周复査肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复査一次。
提示：如果有食欲减退、腹胀、恶心、呕吐、乏力、肝区隐痛、黄疸表现时，请及时到医院检查；"
（2）根据严重程度不同，他汀类药引起的肌病包括：
●肌痛：表现为肌肉疼痛无力，不伴CK（肌酸激酶）升高；
●肌炎：有肌肉症状，并伴CK升高；
●横纹肌溶解：有肌肉症状，伴CK显著升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿。
提示：在服用他汀类药物期间，如果出现肌肉酸软、压痛、疼痛、僵直或痉挛（非夜间痉挛）表现，或无力症状，或排褐色尿时，应立即就医，并监测CK。

谢谢，学习了