降脂药物在NAFLD患者中的合理应用

降脂药物在NAFLD患者中的合理应用
2016-08-26 来源：实用肝脏病杂志

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）现已成为全球第一大肝病，而脂肪代谢异常是其发病机制中最关键的一环。NAFLD伴有的脂代谢紊乱不仅表现在肝脏脂质过载沉积引起的代谢应激损伤，而且常并发血脂水平异常，包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症和混合型高脂血症等，后者是导致NAFLD患者最终死于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD） 最重要的危险因素。如何结合最新的研究成果，采取正确的降脂治疗方法， 在有效改善NAFLD 患者长期预后的同时不加重肝脏损伤，是当前临床治疗NAFLD 的重点和难点。

1 NAFLD 患者降脂治疗的重要性

肝脏是机体糖脂代谢的中枢器官，胰岛素抵抗与糖脂代谢异常密切相关。肥胖导致的血脂肪酸升高是NAFLD 发生的重要危险因子。分析NAFLD 患者肝脏的脂肪来源显示，超过50%肝脏脂肪来自于血循环中的游离脂肪酸，26%是肝脏的合成，仅15%来源于饮食。国内外报道NAFLD 患者血甘油三酯、胆固醇、低高密度脂蛋白水平均明显高于健康人，高脂血症患病率达27%～92%，明显高于一般人群。高脂血症不仅在NAFLD 患者中普遍存在，而且与其远期死因密切相关。研究表明与血脂异常密切相关的动脉粥样硬化性心脑血管疾病是NAFLD 患者的主要死因。多个国外长期随访研究报道表明， 在NAFLD 患者死因构成中，心脑血管疾病位居第一（15.5%～46%），高于肝外恶性肿瘤（8.1%～36.4%） 或肝相关疾病（2.8%～36.5%）。死于心脑血管疾病的NAFLD 患者血脂异常更明显，提示控制血脂水平对改善NAFLD 患者的预后具有重要的意义。此外，NAFLD 的危害并不仅限于肝脏，其作为“危险因素”对血脂紊乱的促进作用不容低估。NAFLD 的发生及其严重程度有助于心血管疾病的危险分层，对缺血性心脏病具有筛选和预测作用。因此，在临床实践中，对于NAFLD 患者，特别是青中年非酒精性脂肪性肝炎患者，不仅需要针对肝脏的炎症早期治疗，防止肝纤维化和肝硬化，而且还需要加强对血脂紊乱和相关并发症进行动态监测，及早进行干预。

2 降脂治疗的目标值

根据临床流行病学的结果和既往指南的实践经验，设定血脂控制的目标值有助于临床医师合理地选用降脂药的种类和剂量，确保在有效治疗的同时尽量减少药物相关的不良反应和医疗花费，而具体的目标值应根据患者整体心血管风险水平来确定。我国心血管专家在2014 年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议中提出了适合中国人群胆固醇水平的控制目标。值得注意的是，即使治疗后LDL-C 达标，仍会存在心血管疾病发生的剩留风险，其中HDL-C 降低和（或）甘油三酯增高与人群ASCVD 发病剩余风险关系最为密切。特别是NAFLD 患者， 多数同时合并胆固醇和甘油三酯异常，因此甘油三酯的控制同样不能忽视。具体的目标值建议如下：

（1） 对于无ASCVD 的心血管低危、中危、高危患者，LDL-C 目标值分别为＜4.16mmol/L、3.46 mmol/L 和2.66 mmol/L；（2）若LDL-C≥4.96 mmol/L 且无其他危险因素， 建议将LDL-C 降低≥50%作为其目标值；（3）已经患有ASCVD 或糖尿病合并高血压及存在其他危险因素时，LDL-C 目标值为1.86 mmol/L（非HDL-C＜2.66 mmol/L）。若经他汀类药物治疗后患者LDL-C 不能达到此目标值，可将基线LDL-C 水平降低50%作为替代目标；（4）在ASCVD 的二级预防中， 若患者伴有高TG 血症（TG≥2.36 mmol/L），考虑给予干预处理，使TG 降至<1.7O mmol/L。

3 降脂治疗的时机及干预策略

对于伴有血脂异常的NAFLD 患者，应采取非药物治疗与药物治疗并重的策略， 综合防控高血压、高血糖、高尿酸、吸烟、肥胖等危险因素，合理应用降血脂药物，具体措施如下：

（1）生活方式干预应贯彻于NAFLD 治疗的始终。在干预生活方式6～8 周后，若血脂水平已达标或有明显的改善，可继续进行生活方式干预而不增加其他措施。若效果不佳，可考虑开始药物干预；

（2）可选择的降脂药物主要有以下5 类: ①他汀类，②贝特类，③树脂类，④烟酸类和⑤胆固醇吸收抑制剂；

（3） 他汀类药物为首选和核心药物。他汀用药强度按剂量多少分为高强度和中强度。NAFLD 患者轻度的血清转氨酶升高（小于3 倍正常值上限）并非他汀治疗的禁忌证，除非合并肝功能不全或失代偿期肝硬化，NAFLD 患者可安全使用他汀类药物；

（4） 不能耐受他汀类药物者，可考虑：①更换另一种药代动力学特征不同的他汀类药物， ②调整他汀类药物剂量或给药间隔，③换用其他种类的药物或④进一步强化生活方式治疗；

（5） 对于中等强度的他汀治疗后未能使LDL-C 达标的患者，鉴于我国人群对于高强度他汀类药物耐受性差， 不建议换用高强度他汀治疗，应考虑加用胆汁酸树脂类降脂药或依折麦布；

（6）对于混合型高脂血症患者，当LDL-C 目标实现，而甘油三酯水平≥2.39 mmol/L 伴或不伴HDL-C9 <1.049mmol/L 时，可考虑在他汀药物基础上加用贝特类药物、烟酸或大剂量的n-3 脂肪酸，以降低TG，其中首选非诺贝特；

（7）对于中重度TG 血症或以TG 升高为主的混合型高脂血症患者的治疗， 当血清TG＞5.69 mmol/L 时，推荐用贝特类药物降脂治疗。

4 降脂治疗期间的检测

降脂药物常见副作用包括恶心、便秘、腹泻、头昏、皮疹、转氨酶升高、肌肉不良事件（肌痛、肌病、肌坏死） 等。尽管没有证据显示NAFLD 和（或）NASH 患者使用他汀类药物易发生严重的药物性肝损伤，但是对于降脂药物的不良反应尤其潜在的肝毒性应得到充分的注意。一旦在他汀治疗过程中出现血清ALT≥39 ULN 或出现胆红素升高或凝血酶原时间（PT）延长，应及时停药，密切观察并给予保肝药物治疗。有研究结果提示贝特类或他汀类可以降低伴有高脂血症和转氨酶升高的NAFLD 患者血脂和转氨酶，且患者耐受性和药物安全性好。最近一项横断面研究比较了107 例NAFLD 患者接受他汀治疗与1094 例未使用他汀患者的肝脏组织学情况，分析他汀组肝组织脂肪变性、炎症活动度、纤维化程度均较未使用他汀组改善，校正混杂因素后显示他汀治疗与肝组织脂肪变性、炎症、纤维化程度减轻相关。另一项研究纳入1600 例冠心病患者,其中437 例伴有肝酶学异常，分别按患者的意愿决定是否采用他汀治疗，随访3 年后转氨酶异常组接受他汀治疗后转氨酶下降，对照组不降反升。合并肝酶学异常的他汀治疗组心血管获益（心血管事件为10%对30%）显著高于肝酶正常（14% 对23%），而880 例接受他汀治疗患者中仅7 例（<1%）因ALT＞3 ULN而停药，进一步证实了转氨酶异常者中长期应用他汀的安全性和有效性。

他汀类药物对肌肉的损伤也是治疗过程中值得关注的问题。他汀诱发横纹肌溶解症发生风险约为0.04%～0.2%，且呈剂量依赖性，尤其对于合并以下危险因素的特定患者应更加小心：（1）女性，高龄，尤其是大于80 岁；（2）体型瘦小、虚弱；（3）合并慢性肾功能不全，尤其是由糖尿病引起的慢性肾功能不全；（4）合用多种药物，如吉非贝齐、烟酸类（罕见）、环孢霉素、吡咯抗真菌药、红霉素和拉霉素、维拉帕米、胺碘酮；（5）特殊食物，如大量西柚汁或酗酒等。治疗期间出现肌肉不适或无力以及排褐色尿时，应及时检测肌酸激酶（CK）。血清CK≥５ULN 或疑似发生横纹肌溶解症时，应立即停止他汀类药物治疗。

综上所述，血脂异常与NAFLD 发生互为因果，并与NAFLD 患者心脑血管疾病风险密切相关。降脂治疗对于改善NAFLD 患者的预后具有重要的意义。降脂治疗的启动、药物的选用和目标值的确定需要医生根据患者的心脑血管风险进行个体化评估， 降脂药物治疗NAFLD 患者总体上说是安全有效的，但仍需要密切观察。

摘自：《实用肝脏病杂志》2016年第19卷第2期