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2015年上市最奇葩的新药，你知道几个？ 2015年是生物制药行业值得庆祝的一年，不仅很多生物医药股票大涨，FDA还一口气批准了45个新药，是20年来最多的一次。 其中18个和癌症相关，国内病人最关注应该是两个肺癌药物，针对易瑞沙抗药性的第三代EGFR靶向药物Tagrisso（以前叫AZD9291），和癌症免疫药物Opdivo。 不过今天菠萝想给大家介绍另外三个奇葩新药，因为每个药背后的故事都很有意思。 Addyi(图1）：想说爱你很不容易的“伟姐” Addyi，这个粉红色药片上市之前就早已声名远扬，因为它是用于提高女生性欲的，外号“女性伟哥”，或者叫“伟姐”。 这个药最开始由德国药厂“勃林格殷格翰”开发，2010年就想上市，但被FDA毙了，被废弃在后院。美国小公司“萌芽制药”经过研究觉得还有希望，把它买了过来，做了更多试验，兴冲冲地又去找FDA，结果2014年又被毙了。 “萌芽制药”名字很萌，其实是一群霸气铁娘子组成的公司（图2，中间是CEO）。 这群目光如炬的女汉子没有放弃，药物被拒绝以后又孜孜不倦地找FDA聊，过了一年，居然成功了！ 在2015年8月18日这个吉利的日子，死过两次的Addyi被批准上市了！仅一天后，8月19日，“萌芽”这个只有几十名员工的小公司，被著名的威朗制药（Valeant）以10亿美元收购！ “萌芽”人人赚得盆丰钵满，但从科学上看，Addyi实在是个不咋地的药。 它被FDA拒绝了两次，绝非偶然，因为它有三个明显缺点： 1：效果很一般。 2：副作用很明显，比如低血压，眩晕。 3：用它的时候绝不能喝酒，因为酒精会加剧副作用。 如果有一款新手机： 1：通话效果差。 2：电池可能爆炸。 3：不能在Wi-Fi环境下使用，因为爆炸概率会大大增加。 你会买么？ 难怪Addyi被批准以后，很多人批评FDA没有节操，放弃了科学，而妥协于“女权主义”，因为女权组织在该药审查过程中对FDA施加了很大压力，说有“伟哥”，你不批准“伟姐”就是歧视女性！美国人最怕的就是被扣上“歧视xx群体”的帽子（除了川普Trump同志）。 要我说，批准一个专门给女性用的烂药，才是真正的歧视女性。 效果一般，差评！ 副作用明显，差评！ 吃药期间必须戒酒，差评中的差评！ 这可是提高女同胞的XXOO兴致用的“伟姐”，现在你告诉我吃这个药就不能喝酒？让大家约会的时候都喝王老吉咩？ 这还不算，这个药不仅不好用，而且很贵，每个月要200多美金。贵的主要原因是“伟姐”需要要长期服用才有效，不像伟哥需要的时候再吃。如果谁预计七夕会有艳遇，那最好端午节就开始吃。 这么奇葩的药有人买么？很少。毕竟医生和病人都不是傻子。这个药上市两个月后，居然全美国只有区区两百多人买。想当年伟哥上市的时候，大家疯狂排队，第一个月就超过50万人买！ “萌芽”的妹子们赚了好多钱，但威朗制药估计要血本无归了。 Xuriden：一年只给一位病人用 Xuriden（尿苷三乙酸，图3）也是个神药。 这个口服药由WELLSTAT公司开发，专门用于治疗“遗传性乳清酸尿症”。这些病人由于先天UMPS基因突变，无法正常合成尿苷酸，出现很多问题，比如贫血，发育和智力障碍等。缺啥补啥，Xuriden机理就是直接外源补充尿苷酸，它在临床试验中效果明显，因此顺利获批上市。 好像很简单的故事，为啥说它奇葩？ 因为它治疗的遗传性乳清酸尿症是罕见病中的罕见病，全世界到目前为止，已知的只有不到20个病人！大概1年就1个病人…… 这个药创造了两个纪录：第一，适用病人最少。第二，临床试验人数最少，只做了4个病人。当然，公司说一共才20个，我把全世界超过20%的病人都拉来做试验了，你还想咋的！？ 现在问题来了：这个药要卖多贵才能收回成本？开发新药成本动辄上亿美金，要指望全世界20个病人把成本捞回来，难于登天。 药厂是商业，必须挣钱，但Xuriden注定是个不赚钱的药，那药厂开发它是脑袋被驴踢了么？ 并没有，因为他们靠这个药拿到了一个非常高级的装备叫“FDA优先审评券” （priority review voucher，PRV）。 优先审评券是FDA为了鼓励公司研究平时不愿涉及的疾病领域，比如儿童罕见病和热带传染病，而颁发的优惠券。如果公司开发了一个针对这些领域的药，就可能获得这个优惠券。它的功能是加速FDA审批任何新药的速度。 平时药厂拿着新药的临床实验数据去找FDA，都得排队，一般需要10个月才能知道能不能批准，但如果拿这个优惠券去，就可以优先，FDA必须在6个月之内完成评审（不保证批准，但保证有结果）。虽然差距只有几个月，但对于一年就能卖几亿的药来说价值不菲，尤其如果有相似药物的竞争，早一天占领市场的价值难以估量。 打个比方，这就像大家平时都只关注歌唱比赛，酷爱《中国好声音》，完全不关注戏剧，中宣部的老大爷急了，传统文化必须要重视啊，怎么办？机智的老大爷想了个办法：如果有人想出个文案，让大家都在朋友圈讨论戏剧，我就发给他一张优惠券。凭此券去任何公共厕所，不用排队，无论人多少，保证蹲第一个空出来的坑！ 这个可以插队的券为啥值钱呢？ 第一，非常稀少。从2009年起，到目前为止只发过8张，分别给了8个公司。 第二，更重要的，可以倒卖。 “入厕优惠券”自己拿着其实很难说值多少钱，但可以卖就不同了，拿着它跑到厕所门口去拍卖，谁最急，出价最高就给谁！那它值多少钱就很难说了。万一马云，王健林，比尔盖茨聚餐，结果吃了地沟油，也在那儿排队，那…….Sky is the limit。 现在谁拿到一张“优先审评券”，其它各大公司就纷纷砸钱追捧，价格直线攀升，堪比元代的青花，乾隆的书法，周杰伦的裤衩。 FDA目前发过的8个优惠券，至少有5个都已经明确被卖了。 第1张卖了6700万美金。 第2张卖了1.25亿美金。 第3张卖了2.45亿美金。 第4张卖了3.5亿美金。 涨得比北京房价还快！ 第5张被卖的就是这张开发Xuride换来的优惠券，WELLSTAT把它卖给了阿斯利康。没公开说卖了多少钱。但历史趋势告诉我们，肯定好多好多好多钱。 所以，有些小公司很机智，故意针对FDA列出的疾病来开发药物，即使药物本身卖不了什么钱，只要拿这个优惠券，仍然是商业上的巨大成功！WELLSTAT根本不在乎这个药全世界是不是只有20个人吃，没人吃都没事儿，关键是拿到优惠券，去厕所门口兜售个好价钱！ 原来罕见病药物开发还能这么玩儿？！当然对病人来说，只要有药，都是幸事儿。 但这个规则有玩儿坏了的趋势，据说FDA要重新审查这个优惠券，很可能以后就不发了。 Kybella：“纯天然”的脱脂针 2016年伊始，朋友圈里开始晒新年理想，总结一下，主要无外乎三类：脱贫，脱脂，脱光。 现在有新药可以帮你脱脂。 Kybella，主要成分是脱氧胆酸，这算个“纯天然”的药物，因为我们每个人体内都有不少。我们的胆汁里含有胆酸，分泌到肠道后被细菌分解，就会成为脱氧胆酸。在体内脱氧胆酸主要的作用是乳化食物中的脂肪，帮助肠道吸收。 同时，高浓度的脱氧胆酸可以直接杀死细胞，包括脂肪细胞，所以有人想到把它做成注射剂，直接打到肥肉里面，岂不是打哪儿瘦哪儿。 问题来了，哪里的肥肉最适合用这种针？ 肚子？大腿？屁股？ 都很有市场，但都不适合，主要因为面积太大。 面积大就需要注射很多脱氧胆酸。这一来费药，二来风险太大。脱氧胆酸不仅杀脂肪细胞很强，杀别的细胞也不弱，一次注射太多脱氧胆酸可能会导致非常严重的毒副作用，比如打一大堆到肚子上，如果扩散出去，一不小心可能啥内脏器官就漏了…… 问题又来了，哪个部位肥肉含量高，面积小，且影响美观？ 双下巴！ Kybella就是专治双下巴的减肥针。药并不奇葩，但减肥的区域好意外啊！当然这主要是因为菠萝孤陋寡闻，不太关注美容市场。据说美国有70%的人都有双下巴，而且都想减掉，中国估计也在大踏步追赶。 效果如何？直接看治疗前后对比图（图7）： 这确实还是很不错的。但想着下巴打针就有点痛。 不过说到脱氧胆酸，其实咱们中国老祖宗遥遥领先，早就开始用了。有一味著名的中药，主要成分之一就是脱氧胆酸。 它就是牛黄（图8）。 中医认为牛黄气清香，味微苦而后甜，性凉，可用于解热、解毒、定惊。 牛黄是啥？牛的胆结石。 这玩意儿长年累月泡在牛的胆汁里，吸收其精华（和糟粕），一层又一层，越长越大，成份很复杂，但胆酸和脱氧胆酸含量非常高。 牛黄怎么治病的我不知道，但少量脱氧胆酸确实可以刺激免疫细胞功能，可能有点关系。 另外，吃多了牛黄有个副作用是拉肚子，坊间说这是在排毒，我不信。其实拉肚子可以有很简单的科学解释：肠道局部胆酸浓度高了就会引起腹泻。 事实上，西医中专门一种病叫“胆酸性腹泻”（Bile Acid Diarrhea）。病人肠道里胆酸含量太高。这会刺激肠道细胞分泌水和盐份，因此他们最大的症状就是长期腹泻。 考虑到牛黄含有大量的胆酸和脱氧胆酸，吃多了会拉肚子我觉得一点也不奇怪。排没排毒我不知道，肠道遭罪是肯定的。对了，既然这个拉肚子主要是水和盐份，并没什么脂肪，所以想靠吃牛黄拉肚子减肥的话，就别指望了。 Kybella是好药，但价格不菲。我们是不是可以考虑山寨一下，熬一大锅牛黄汤，然后注射来减个肥？ 这只是开个玩笑，千万别去自己瞎试！ 因为胆酸还有个功能：导致基因突变，长期使用会致癌，有不少研究发现胆酸长期失调的人更容易得大肠癌。正因为这些风险，FDA要求Kybella只能定量打下巴，不能用在其它地方，不能用太多。 无论多么“纯天然”，都可能有巨大的副作用（想想毒蘑菇，河豚胆）。如果不知道其中成分和原理，最好别用。 最关键的，牛黄可能比Kybella还贵吧？ 写在最后 调侃归调侃，其实每个上市的新药都不容易。药物开发非常难，是科学，是商业，也是艺术。可以说每个新药背后都是一部血泪史。 2015年是丰收的一年，慢性心衰、高胆固醇、糖尿病、银屑病（牛皮癣）、肺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等等，都出现了每年能卖十亿美元以上的超级新药，病人和药厂双赢。 2016年也会有很多新药出现，一起期待。（生物谷Bioon.com） 参考资料 1.Hereditary orotic aciduria： evidence for a structural gene mutation. Proc. Nat. Acad. Sci. 71： 3031-3035， 1974. 2."Bile acid-induced diarrhoea". Clinics in gastroenterology 15 (3)： 567–82. 1986 3.天然牛黄和安宫牛黄丸中胆汁酸的药代动力学研究. 北京中医药大学学报，2009年5月 4.http：//www.priorityreviewvoucher.org 5.http：//www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm458734.htm 6.http：//www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm457867.htm 7.http：//www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm444978.htm 8.http：//www.kythera.com/products/atx-101/ | 
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