临床综述：治疗糖尿病肾病——强化血糖 / 血压控制最新进展

临床综述：治疗糖尿病肾病——强化血糖 / 血压控制最新进展
2016-07-19 18:20 来源：丁香园 作者：杨明艳
糖尿病肾病（DKD）是糖尿病严重并发症之一，与 1 型和 2 型糖尿病早期死亡率密切相关。同时，也与心血管疾病紧密相关。目前，严格控制血糖和阻断肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统是治疗 DKD 的基本方法。这些方法一定程度上可有效延缓肾脏疾病的发生，但是仍有很大一部分患者最终发展为终末期肾病（ESRD）。
由于 1 型和 2 型糖尿病患病人数的不断增多，每年 DKD 的发病率持续增长。来自澳大利亚澳洲莫纳斯大学的 Cooper 教授等对近年来 DKD 治疗的研究情况进行综述，同时概述了未来新型疗法的研究方向。文章在线发表于 2016 年 7 月的 Curr Opin Nephrol Hypertens 杂志上。
1. 最近发展关键点
（1）靶向血流动力学通路仍是糖尿病肾脏保护治疗的重点，新的药物也愈发受到关注，如内皮素拮抗剂和盐皮质激素受体拮抗剂。
（2）临床研究显示，强化血糖控制能够减慢 DKD 进展，甚至是在疾病晚期患者中。
（3）SGLT-2 抑制剂在心血管和肾脏终点显示出的有利结果使得这类降血糖药物在减轻 DKD 进展中有着特殊的益处。
2. 强化血糖控制
强化血糖控制可显著降低微量蛋白尿和大量蛋白尿，改善肾脏结局，但是对大血管疾病没有明显益处。
（1）钠依赖性葡萄糖转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂
SGLT-2 抑制剂为一类新型的口服降血糖药物。研究证明，SGLT-2 抑制剂不仅具有心血管益处，而且对多个肾脏终点具有重要作用，包括保护肾脏功能，减少蛋白尿和降低血清肌酐水平。此外，SGLT-2 抑制剂对肾脏血流动力学也有一定的作用，它能够降低肾脏高滤过。
但是，SGLT-2 抑制剂相关的副反应也不容忽视，尤其是生殖器真菌感染、泌尿道感染。最近的研究发现，SGLT-2 抑制剂卡格列净与髋部骨密度显著降低有关，而且在使用该药物前 3 个月内远端骨折率上升。
（2）二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂
DPP-4 抑制剂具有显著的降蛋白尿作用，这种作用独立于它的降血压和降血糖作用。临床前研究也证明，在糖尿病肾病动物模型中 DPP-4 抑制剂利格列汀具有抗纤维化的作用。
3. 强化血压控制
降血压药物对糖尿病患者的肾脏结局具有有益的作用。在 DKD 存在的情况下，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEIs）或血管紧张素受体阻断剂（ARBs）是一线降血压药物。目前，阻断 RAS 仍然被认为是治疗 DKD 最有效的治疗策略，因为它不仅有效降低血压，而且具有独立于降血压之外的肾脏保护作用。
然而，尽管 RAS 阻断剂具有显著的肾脏保护作用，DKD 患者仍有很高的残留风险。而且，ACEIs 联合 ARBs 或 ARBs 联合肾素抑制剂并未显示出令人满意的结果，同时还带来严重的副反应，如高钾血症和偶发性肾损伤加重。
（1）肾脏去神经支配疗法
肾脏去神经疗法目前正处于治疗抵抗型高血压的研究阶段。该疗法通过采用射频消融术破坏肾脏神经从而靶向交感神经系统。临床前研究表明它能够降低肾小球高滤过，阻止肾脏结构改变。但是，其临床益处仍有待研究证明。
（2）盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）
MRAs（如螺内酯、依普利酮等）在 DKD、糖尿病和 / 或肾功能受损患者中显示出降蛋白尿的作用，但同时也伴有危害生命的副反应，如高钾血症。目前，多个新型的 MRAs 正处于临床研究中，这些药物高钾血症风险较低。
Finerenone 为高选择性非甾体类 MRA，在包括 DKD 患者的临床试验中已证明其有效性、安全性和耐受性。研究显示，Finerenone 可呈剂量依赖性降低蛋白尿。
（3）内皮素（ET）拮抗剂
ET 为一强效的血管收缩肽，通过与其受体（ETA 和 ETB）结合后促进肾脏血管收缩、升高血压或直接作用于肾脏细胞，导致肾损伤。
阿伏生坦为 ETA 受体拮抗剂，对 DKD 患者中具有一定的作用，但有液体潴留风险，因而对它的研究已终止。阿曲生坦为选择性更强的 ETA 受体拮抗剂，阿曲生坦治疗可使蛋白尿含量降低 35%，而不增加副反应事件，如外周水肿和心衰。
（4）化合物 21（C21）
C21 为血管紧张素Ⅱ2 型受体（AT2R）激动剂，研究表明它能够减轻实验性 DKD，同时减少实验性糖尿病蛋白尿和肾小球硬化。
（5）靶向代谢途径
肾脏细胞长期暴露于高血糖环境下可激活一系列代谢途径，这些代谢途径可能在 DKD 的发生中具有关键作用。因此，靶向代谢途径对于治疗 DKD 具有重要作用。
（6）晚期糖基化终产物（AGEs）/ 晚期糖基化终产物受体（RAGE）信号通路
AGEs 通常蓄积在易于发生并发症的组织中，包括肾脏。它们直接或通过与相应受体结合间接损伤细胞蛋白结构。靶向 AGE-RAGE 信号通路以缓解或逆转 DKD 进展一直是实验和临床研究的重点。在血清肌酐 <2.0 mg/dL 的患者中，AGE 抑制剂吡哆胺的肾脏保护作用更为显著。目前，该药物已计划进行Ⅲ期临床试验，评估其在减少 DKD 进展中的安全性和有效性。
另一种靶向 AGE-RAGE 信号通路的方法为通过作用于乙二醛酶 1（Glo-1）。Glo-1 负责 AGE 前体的降解。诱导 Glo-1 敲除或 Glo-1 过表达小鼠糖尿病可增强或减轻肾脏损伤。Glo-1 在 DKD 的发生中具有重要作用，其作为肾脏保护疗法的新靶点已获得人们极大的关注。然而，到目前为止，还未有针对该分子的临床疗法或先导化合物。
（7）NADPH 氧化酶
NADPH 氧化酶在 DKD 的发生中具有重要作用。该酶具有多种亚型，其中 Nox4 在肾脏中大量表达。基因敲除 Nox4 或采用 Nox1/4 抑制剂 GKT137831 治疗能够减轻蛋白尿和肾脏结构改变，如肾小球硬化和系膜区扩张。
在胰岛素缺乏的 DKD 小鼠中，GKT137831 治疗 4 周显著减少肾小球巨噬细胞浸润、肾小球肥大、系膜扩张、足细胞损失和蛋白尿。此外，足细胞特异性 Nox4 缺乏糖尿病小鼠蛋白尿减少，基底膜增厚、肾小球硬化和系膜扩张程度减轻。
（8）黄嘌呤氧化酶
黄嘌呤氧化酶可导致尿酸的形成，尿酸通过激活一系列炎症信号通路促进 DKD 的发生。一些基础研究和流行病学数据也表明，尿酸与 1 型和 2 型糖尿病患者肾功能下降有关。目前，一项评价别嘌呤醇治疗对 1 型糖尿病患者 eGFR 影响的研究正在进行中。
（9）核因子 E2 相关因子 2（NRF2）
NRF2/Kelch 样 ECH 联合蛋白（Keap1）为一重要的抗氧化防御信号通路。研究最为广泛的 NRF2 激活剂为巴多索隆。甲基巴多索隆在晚期肾脏疾病和糖尿病肾病的临床试验中显示出一定的治疗前景。但是，由于较高的发病率和死亡率（尤其是心血管事件），对慢性肾脏疾病和 2 型糖尿病患者进行的研究提前终止。因此，人们对这类药物的研发热情也减少。
Dh404 为甲基巴多索隆的衍生物。研究表明它能够减少肾小球和肾小管损伤，表现为降低蛋白尿、减少前纤维和前炎症标志物水平。但是，该药物高剂量时作用反而减弱，不但没有抗炎作用，反而会促进趋化因子的表达，剂量 - 效应曲线范围较窄。
（10）炎症趋化因子
炎症被认为是 DKD 重要的病理过程。MCP-1 趋化因子配体 2/C 趋化因子受体 2 信号通路是其中一个关键的靶点，该通路在巨噬细胞募集过程中起着重要作用。CCX140-B 是 MCP-1 受体 CCR2 选择性拮抗剂，研究表明它能够改善糖尿病小鼠肾损伤标志物。在对 DKD 患者进行的临床试验中，CCX140-B 有轻微减少蛋白尿的作用，其长期肾脏获益仍有待证明。
（11）促纤维生长因子（转化生长因子β1）和微小 RNAs
纤维化是 DKD 的主要结构特征，受转化生长因子β1（TGF-β1）调节。多种刺激因子如 AGEs、高血糖和氧化应激能够刺激 TGF-β1 的生成。其它生长因子如结缔组织生长因子（CTGF）和微小 RNAs 具有调节 TGF-β1 的重要作用。而靶向 TGF-β的方法已被证明是失败的。
由于微小 RNA 能够调节 TGF-β的表达和作用，从理论上来讲可能是一种新的治疗选择，但是到目前为止还没有相应的治疗方法进入临床。CDA1 为另一个调节 TGF-β的分子，临床前研究结果为阳性。
（12）磷酸二酯酶抑制剂
采用抗炎药物减少炎症反应可能具有潜在的糖尿病肾脏保护作用。己酮可可碱为磷酸二酯酶抑制剂，具有抗炎和抗纤维化的作用，多项小型临床研究显示，己酮可可碱具有抗 DKD 患者蛋白尿的作用。在 2 型糖尿病和 CKD 3～4 期患者中，己酮可可碱也显示出一定的肾脏保护作用。

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