对克林霉素+氨基糖苷类列入围手术期预防应用评论

对克林霉素+氨基糖苷类列入围手术期预防应用评论

辛学俊，浙江省台州市第一人民医院（台州黄岩，318020）
2016-06-16

摘要：

目的，评论克林素霉素+氨基糖苷类抗生素列入2015指导原则围手术期预防应用的安全性。方法，检索万方数据库（1998-2016年），输入“克林霉素安全性”关键词，提取克林霉素安全性相关文献，汇总分析。结合既往对克林霉素+庆大霉素列为盆腔炎经典方案的历史评论，联系抗菌药物超说明书用法专家共识及其解读。结果，克林霉素单用即存在极大安全风险，涉及生命安全主要为过敏性休克、心脏骤停，多发生于既往药物过敏史；药品质量体系存在较大差异。联用氨基糖苷类抗生素、麻醉剂、肌松剂，镇静剂等增加用药安全隐患。联用氨基糖苷类抗生素，属药理性配伍禁忌，增加呼吸抑制和死亡风险。在医疗纠纷鉴定、司法程序中，无合理性依据。结论，联合应用克林素霉+氨基糖苷类方案，增加用药安全风险，容易误导临床医务人员安全用药意识，促发医疗纠纷。

关键词  克林霉素 氨基糖苷类 联合应用 围术期用药 不良反应 医疗风险

抗菌药物临床应用指导原则（2015 年版）（国卫办医发〔2015〕43 号附件）（下称“指导原则”）13页附录 2：脑外科手术、头颈部手术一栏，抗菌药物选择：推荐“第一、二代头孢菌素[3] ± [5] 甲硝唑，或克林霉素+庆大霉素。在14页附录 2的“注”中，“[2]条，“如果患者对β-内酰胺类抗菌药物过敏，可用克林素霉+氨基糖苷类。”2016年浙江省医院药学会议论文集（108页）一文《抗菌药物在围手术期的安全应用策略》论文，提出了“指导原则”中“克林素霉+氨基糖苷类”的“一出”“一进”现象。“一出”：2015版治疗盆腔炎的“宜选药物” 踢出2014版“克林霉素+庆大霉素”；“一进”指：将“克林霉素+庆大霉素”列入围手术期预防用药。文章指出：多药联用神经肌肉阻滞作用叠加，呼吸抑制或麻痹的风险剧增！安全用药须谨慎！！文章解读了如何加强监控和操作管理的各个细节 。在论文摘要中结论：“克林霉素+庆大霉素”在围手术期按本文相关策略应用，其用药安全性是可以得到保证的。对指导原则的这一变动，读者纷纷来信咨询，为了应答读者对本人的提问，作如下评论

1.单用克林霉素的临床安全性评估
检索万方数据库，输入“克林霉素安全性”关键词，获文献57篇，经筛查，得有效文献 36篇，其中来自作者本院资料21篇，总病例数5533例，综述文献11篇，总病例数1956例，个案4篇，29例。其中克林霉素致严重过敏反应，总32 篇文献，614例，（其中死亡：9例）

2.生产药企对克林霉素致不良反应的原因分析
2.1 药品生产质量控制：
文献【1】报告：国外不良反应主要为：（1）胃肠道反应，一般为长期用药反应。（2）过敏反应，但不良反应发生率低。 国内：厂家多达十几家，出现多种生产工艺，但质量控制标准、检验分析方法、法规跟不上发展。国内不良反应有：（1）过敏反应；（2）皮肤、黏膜反应；（3）消化系统反应；（4）神经系统反应；（5）其他反应。特别是休克和死亡。
大多数是使用不当、剂型不合理，原料药质量问题（严格讲是质量标准和检验分析方法不能很好控制产品的质量）。考察国内、外7家生产公司产品，发现：（1）相关物质和含量：差异甚大，多达10多种，至少3种。列举8种物质。国内外质量标准，对照表明，总杂质要求差异不大，但单一杂质国内要求不具体，国外比较具体，相关物质一般≤3%，其毒性也不会导致严重不良反应。（2）重金属：国外要求原子发射光谱或吸收光谱定期监测，因工艺设备为金属材料。（3）有机溶剂残留：国外都要求按指南检测，国内未检测或仅测最后精制的溶剂。（4）测定方法：国内选欧洲药典80 年代高效液相法，选择性差。较好的方法为美国药典梯度洗脱法高效液相。
   按现有质量标准，很可能把不合格的产品判为合格产品，并把质量导致的各种不良事件认为药品不良反应。
   作者后续研究报告【2】：通过优化的 USP 33 版中 HPLC 方法研究与比较克林霉素磷酸酯及其有关物质测定结果，优化后的方法比 USP 33 版中的方法分离能力更强， 基线较为平稳， 更能准确测定克林霉素磷酸酯及有关物质的量。
文献【3】也认为：应考虑制剂的杂质限度及其降解产物对制剂安全性的影响。我国盐酸克林霉素杂质限度为低于 8%，而美国则为低于 6%，芝加哥 Ma z u r 等， 统计结果认为克林霉素的过敏反应发生率比25年前报道的数字少得多，发生率 < 1%, 这可能是该药制剂质量改进的原因，也可能是医生对该药熟悉应用的结果。该观点理性认识与文献【1】【2】有吻合之处。
2.2 国内外制剂差别，及克林霉素注射剂“心脏骤停”的说明书警示差异。文献【4】报告，克林霉素有磷酸酯和盐酸盐之分。克林霉素磷酸酯注射剂在国外主要发达国家上市并列入多国药典，盐酸克林霉素注射剂仅在我国上市。克林霉素磷酸酯有“ 心脏骤停” 的不良反应，已载人国外药品说明书，国内已有文献报道（本文查获7 例），但我国说明书没有载入。盐酸克林霉素静脉注射给药的急性毒性大于克林霉素磷酸酯。因此国外一般将盐酸克林霉素制成口服制剂而非注射剂，而我国大多用于静脉滴注。临床引起肾毒性的风险盐酸克林霉素也高于克林霉素磷酸酯。在“药物过量”项，美国、澳大利亚批准的说明书有记载有“小鼠静脉注射855mg／kg，大鼠口服或皮下注射约2618mg／kg的剂量下死亡率显著升高”，而我国批准的说明书记载“未进行该项实验且无可靠参考文献”。作者提出应关注其磷酸酯的“心脏骤停”的不良反应，加强监测和风险提示。也建议对盐酸克林霉素注射剂的安全性进行深入的评价和研究。

3.指导原则上下有否矛盾？
3.1 氨基糖苷类（27页）【注意事项】，2 条：.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，……注意观察神经肌肉阻滞症状。一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。7条，本类药物不宜与其他肾毒性药物、耳毒性药物、神经肌肉阻滞剂或强利尿剂同用。
3.2 林可酰胺类（31页）【注意事项】，3条;.本类药物有神经肌肉阻滞作用，应避免与其他神经肌肉阻滞剂合用。
3.3 指导原则（14页）2 条：对β-内酰胺类抗菌药物过敏，可用克林素霉+氨基糖苷类。

4.正面引向，还是误导？
在2004版指导原则中，也存在氨基糖苷类抗生素和林可霉素类抗生素的注意事项同盆腔炎的治疗用药推荐（克林霉素+庆大霉素）矛盾状况，我们经过多年与中华医学会妇产科专业委员会抗生素组成员持续沟通交流，全国学术会议交流学术论文:《对克林霉素氨基糖苷类盆腔炎经典治疗方案的析疑》,对《妇产科抗生素使用指南》的评论; 药学人员与妇科医生讨论3个妇科用药问题。丁香园妇科版, 2014-02-26,盆腔炎微访谈节目，我们向嘉宾（抗生素组组长）提问：盆腔炎经典方案，都有庆大霉素+克林霉素。从国际和国内药理学文献，两者联用，属药理性配伍禁忌。本人获死亡病例共57例。本人多次向妇产科学术会议提出质疑，仍未改动撤消。2014年该方案有何改动？答：我们注意到了这两种药物联合的副作用，并对该医生的提议非常重视，多次多人查询国内外文献，但没有发现像您所说的那么多死亡病例，或许我们查询的不足？欢迎你把相关的文献提供给我们，在新版中由于考虑到该方案对盆腔脓肿的疗效较好、基层单位的患者经济问题，继续保留了该方案，但提醒使用者神经毒素方面的反应。

本人回应嘉宾：（1） 上层发出的指南或指导方案等，尽管有不同名词，对下级都是起导向作用的，下级作为执行的依据。（2） 即使单用克林霉素或氨基糖苷类，基层医疗中仍问题百出。（3） 我国的药品不良反应报告远落后于现实发生率。（4）为适用基层推行该方案，更不可行，杀医杀不起呵！
2015指导原则踢出2014版盆腔炎“宜选药物”中 “克林霉素+庆大霉素”，可能该嘉宾也参与指导原则编写，在妇产科抗生素品种的筛选中，应该具有决策权，我们多年来参与妇产科领域的学术交流，或许产生一定影响。但2015指导原则在围术期用药中，又列入“克林霉素+庆大霉素”，它应该比妇产科盆腔炎的治疗方案，会产生更大范围内的影响力，对全国医务人员思维观念，会产更大的负面影响， 会引导认为这是个安全方案！
本人在“对《妇产科抗生素使用指南》的评论”一文中，结尾一节写道：消除负面影响要花大力气。

上世纪90年代，浙江省开始克林霉素+氨基糖苷类联用的药理相互作用毒性研究。至1999年台州地区发生较大死人事件，我们发表文章，各学术会议宣讲，经过十多年宣教普及，仍有不少医务人员还不知情其会造成死人事件。在全国妇产科学术会议上，听到下级的妇产科医生说：我们都是抬头往上看，他们怎么说，我们就怎么做。又见护理部，我们听上面护理学会的，他们说头孢做皮试，我们就做皮试。现在国家级刊物发表指南，基层医务人员一般难以辨识，跟着照办。我们见到该文发表后，即与通讯作者联系，并报告妇产科专业委员会相关领导，都非常重视，连夜回信。要求提供相关信息。但毕竟已经公开发表了。

显然，2015指导原则的文件，也己经发行了！

5.指导原则与抗菌药物超说明书用法专家共识（2015）差异
5.1 “专家共识”对庆大霉素超说明书用药描述：(二)预防操作及术后感染：“……IDSA指南，推荐对B一内酰胺类药物过敏且存在高感染风险的外科手术患者，静脉给予单剂量的庆大霉素5 ms／kg预防感染，对接受胃十二指肠手术的患者，术前可静脉给予庆大霉素联合氯林可霉素预防感染；结肠手术患者，术前可给予静脉单剂量甲硝唑及庆大霉素预防感染；头颈部手术患者，术前可给予庆大霉素联合克林霉素预防感染；接受前列腺手术的患者，若考虑大肠埃希菌为主要病原菌时，术前可给予庆大霉素预防感染(C级)【6】。

但国内文献【7】对此有不同看法：“病人对青霉素过敏不宜使用头孢菌素时,针对葡萄球菌、链球菌可用克林霉素,针对革兰阴性杆菌可用氨曲南,或二者联合应用。国外不主张把具有耳、肾毒性的氨基糖苷类作为预防药物。”

上述建议，临床大量青霉素、头孢菌素过敏患者应用克林霉素，或氨曲南，引发严重过敏休克甚至致死的事实所否定【8-10】。本院近即发生氨曲南休克病例【11】。

5.2 刘又宁对“专家共识”的前言：
目前，我国有关超说明书用药的法规尚不完善，医师选择超说明书用药将承担更大的风险。本共识的主要宗旨是给读者提供有参考价值的、常用且重要的抗菌药物超说明书应用的科学信息，并不涉及超说明书用法的批准程序，也不涉及婴幼儿、孕妇及哺乳期妇女等特殊人群。

临床医师应自始至终时刻权衡治疗对象的获益和风险，在遵守国家、地方政府和所在医院有关法律规定的基础上，参照本专家共识提供的信息，针对不同的治疗对象制定具体治疗方案，同时本共识也强调，当遵照说明书就能达到安全有效的治疗目的时，应尽量避免选择超说明书用法【12】]。同时，刘又宁又强调【13】：我们制定的专家共识并没有任何约束性，也不具法律效力，主要目的是尽量给读者提供完整的、客观的科学依据，供应用时参考。建议读者要时刻权衡在具体病例应用时的利弊，并遵照所在医院的批准程序来决定是否选用超说明书用药。在遵照现有药物说明书用药就能解决临床问题的前提下，应尽量避免超说明书用法。

显然，专家共识有更多的学术讨论余地。而指导原则具有行政管理指令、必须服从的特性。

6.克林霉素+氨基糖苷类抗生素联用的安全性风险
6.1 本人已发表《阿米卡星和林可霉素不能配合使用》【14】，论述了本地医疗死亡事件，以及温州医科大学的基础研究【15-17】，证明两者联用可增加呼吸抑制，增加医疗风险。
国内尚有经过尸检来研究阿米卡星和洁霉素联用致死的40例报告，证实氨基糖苷类抗生素致神经肌肉接头阻滞并致死【18】，也较有说服力。
6.2 未发表的资料，本人浙江省医学教育项目（项目编号：2006-13-003）,教材《药物制剂与临床》一书，在“氨基糖苷类抗菌素用药安全性评估”一节，列举大量原始记录和文献报告，共计氨基糖苷类抗生素应用相关死亡53 例。药物相互作用一节，严重反应及死亡8例，后续补充近几年基层医院卫生室克林霉素死亡3 例，过敏休克数例。其中上海不良反应监测中心专家报告：急性阑尾炎术后静脉滴注林可霉素1 .2g/500m1预防感染，滴注完毕后,因呼吸衰竭休克死亡。分析：林可霉素具有神经肌肉接头阻滞作用,与麻醉药、肌松药联合应用时应该减量,否则可因协同作用而易引起呼吸抑制 , 甚至致死。
6.3 克林霉素联用麻醉药、肌松药及其抗菌药的警示
文献【19】克林霉素与部分抗菌药物联合应用，可由于中枢抑制作用产生累加，导致患者发生呼吸衰竭或心源性休克、猝死等一系列严重后果。本研究支持上述观点，故在临床实际工作中，应避免将克林霉素与其他药物合用，降低不良反应发生的倾向性。文献【20】【21】【22】【23】【24】支持上述观点。
文献【23】报告，克林霉素不良反应1 2 0 例中，有 4 例与氨基糖苷类合用出现神经肌肉受损， 呼吸困难的严重不良反应。文献【25】点评批评：克林霉素联合其它抗菌药物用于预防感染，且应用2种广谱抗菌药物预防感染， 不但浪费， 而且易导致耐药。但该文对与其他抗生素联用，没有出现严重的不良反应， 即认为“克林霉素与这些药物联用是安全的”。该观点存在狭窄思维问题：仅一个月的资料，且其中有1例克林霉素联用萘替米星，时间10天。局部的经验难以说明，且与他人报告明显不一致。
文献【26】887例ADR病例报告中，克林霉素进入引发严重的ADR频数前10 位的药品中的第1 位，引起新的ADR的频数前10位的药品前10名中的第2 位，被列为武汉市药品不良反应重点监测的5个高风险品种之一。

7.国际国内权威文献及说明书禁止两者联用
7.1 中国药典：克林霉素可增强骨髂肌松驰药、氨基糖苷类抗生素的神经肌肉阻断作用，应避免合用。”【27】。
7.2 古德曼 吉尔曼药理学一书【28】：神经肌肉阻滞和呼吸暂停是氨基糖苷类抗生素不常见的毒性反应。阻滞大小次序为新霉素、卡那霉素、阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素。多数发作出现在与麻醉药和其他神经肌肉阻滞剂联合应用时，重症肌无力患者对氨基糖苷类抗生素的神经肌肉阻滞作用更敏感。克林霉素可抑制神经肌肉间的传递，同时使用神经肌肉阻断剂其作用可被增强。
7.3 马丁代尔药物大典【29】：大剂量的克林霉素具有神经肌肉接头阻滞活性并且可与其他具有该活性的药物发挥协同作用，具有潜在的呼吸抑制危险。
7.4 药物说明书明。克林霉素：“本品具神经肌肉阻断作用，可增强神经肌肉阻断药的作用，两者应避免合用。”阿米卡星：“本品与神经肌肉阻断药合用可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制等症状。

8.临床手术抢救中操作人员的监护水平和风险获益评估
《抗菌药物在围手术期的安全应用策略》（2016年浙江省医院药学会议论文集（108页））一文，复习药品说明书，查阅有关文献资料，阐明“克林霉素+庆大霉素”在围术期预防性应用可能存在肌肉阻滞作用协同而导致呼吸风险，从麻醉方式、给药时机、术中追加、术后维持、风险救治、适用范围、特殊人群应用等方面进行探讨并制订相应策略，以保证用药安全。结论，“克林霉素+庆大霉素”在围术期按本文相关策略应用，其用药安全是可以得到保证的【30】。

本人对上述论文持不同看法：（1）这个研究是为适应2015指导原则中“克林霉素+庆大霉素”列入手术预防用药条文吗？为什么要首选这个高风险的方案？没有其他可替代的方案吗？青霉素、头孢菌素类过敏患者，单用克林霉素代替抗感染用药，都已发生大量过敏死亡等不安全案例，如“青霉素和(或)头孢菌素类药物过敏者占到有过敏史的患者的63％【22】，“有青霉素过敏史的患者所占的比例最大”【31】，出现克林霉素过敏的患者大多有过敏史【8】。

卫生部（38）文件 “对β-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。”与文献【7】一致。注射用乳糖酸红霉素说明书示：本品作为青霉素过敏患者治疗下列感染的替代用药。

文献【32】报告高敏素质患者，微量杂质即可导致过敏：骨折病人手术，对青霉素、头孢菌素类及哌替啶多种药物过敏，改用红霉素预防感染用药，按常规溶解配制入葡萄糖输液静滴用药，仍发生过敏荨麻疹。第2天采用先注射用水溶解，继用生理盐水稀释后就未发生过敏。此例说明低PH的葡萄糖注射液对红霉素产生的降解杂质，对高敏体质患者，微量杂质即可导致过敏。在临床安全用药众多复杂因素中，再增加具明显药理性配伍禁忌的高风险因子，实为不可取。

9.超说明书用药的伦理学、循证医学文件的建立 目前，超说明书用药，强调要建立本单位的文件档案，以论证超说明书用药必要性，安全性，需要大量循证医学、循证药学数据。从目前资料看，“克林霉素+庆大霉素”在围术期预防性用药，难以找到有力证据支持，反而只能提供反面证据，不支持克林霉素+氨基糖苷抗生素术前预防用药。而临床医生在与患者家属的术前谈话中，也难以向患者或家属解释告知，为什么说明书中禁止两者联用的药品，现在对他本人患者必须需要联用！且也难以保证一定用药安全。

10.司法风险
近日，淮南三院处方,克林霉素+阿米卡星+维库溴铵,使4岁儿童当埸死亡，属一级医疗事故，医院负全责，传闻天下，成为安全用药反面典型案例。假如术前预防用药克林霉素+氨基糖苷类抗生素，也发生严重反应致死亡事件，必将成第二个淮南三院用药安全事件反面典型，法庭上医方绝对是无可应答的被告者。作者陈幼亭一文，从 “阿米卡星和林可霉素不能配合使用”文章，导出对淮南三院死亡案例的分析，可作一面镜子（丁香园：http://www.dxy.cn/bbs/topic/34039932。）

11.指导原则宣讲团如何解读指导原则中的“一出”“一进”？
“克林霉素+氨基糖苷抗生素”在指导原则中的“一出”“一进”，怎样理解？成读者关心的热点。现在各地都在开展指导原则宣讲活动，这对加强抗生素管理，纠正抗生素滥用，非常必要，也很及时。现在社会总体认识水平，还远落后细菌耐药发展形势。如对“克林霉素+氨基糖苷抗生素”术前用药疑问，缺乏公开有效的解答和宣讲，可能会冲淡指导原则的贯彻和落实

12.小结
克林霉素+氨基糖苷抗生素联合用药，存在药理性配伍禁忌，理论上不可取。临床实践表明，两药联用，存在较严重的安全医疗事件。在发生医疗死亡事件纠纷时，司法程序上处必败地位。克林霉素的药品质量系统和人们的认识水平，存在较大安全用药隐患。全面消除该方案的负面影响，需来日方长。

文献
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【32】王青、周菲，孙荣华；《调整乳糖酸红霉素配伍避免不良反应1例》，人民军医，2004，47（8）：495-496；

个人观点：如果从合理的角度去考虑克林+氨基糖苷类药物列入围术期预防用药的理由，我觉得很可能是考虑到现在全麻普及率比较高，呼吸阻滞有麻醉医生在也不怕。

非常赞同辛老师的观点，外科手术中使用二种同样具有呼吸抑制作用的药物丁卡和克林霉素，其安全风险是显而易见的，临床应极力避免！

学习了，增长了知识。谢谢分享！

有依有据的质疑评论，学习了，非常赞同本文老师的观点。记忆起若干年前我院的一例门诊患者输注克林霉素+庆大霉素导致的呼吸麻痹死亡案例。

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我不赞同金寿补主任的回复。

药木耳君 发表于 2016-7-4  08:45
个人观点：如果从合理的角度去考虑克林+氨基糖苷类药物列入围术期预防用药的理由，我觉得很可能是考虑到现 ...

吃官司的时候，真的是哑巴吃黄连！

昨天（2016-07-13（19:20），广西某妇保院药师来信：现在我想改变下我们医院的克林+丁卡 的联用问题。上周有个比较重的盆腔炎，用了克林+丁卡 治疗一周效果不好。又改曲松加奥硝唑， 两个方案一开始我就不是很同意。后来都没效果，才用我们建议的头孢西丁q6h，2g加多西环素100mg，bid 三天后效果马上出来。妇科这块，克林+氨基糖苷类还是经常联用的，而且有时联用14天，我觉得很不安。所以就想找相关指南和资料，来改善一下这一块。

2016浙省临床药学会议对本文选为优秀论文，表明获同行认可：