破解糖尿病综合管理困局 — SGLT-2 抑制剂

破解糖尿病综合管理困局 — SGLT-2 抑制剂
丁香园发表于 2016-06-08 10:19
2 型糖尿病是以代谢紊乱为主要表现，血管病变为主要结局的临床综合征。糖尿病患者的最终死亡原因往往要归结于心脑血管并发症。因此，努力降低糖尿病患者的心脑血管系统总体风险水平应成为防治糖尿病的主要目标。除糖代谢异常外，2 型糖尿病患者往往还合并有高血压、血脂异常及肥胖等多种危险因素，而当多种危险因素并存时将显著增加对心血管系统的危害[1]。2 型糖尿病治疗方案亟需从「以血糖为中心」的管理模式转入全面综合管理模式。STENO-2 研究发现，综合干预 2 型糖尿病 (T2DM) 患者所存在的各种心血管危险因素可以显著改善患者预后[2]。

目前我国的 2 型糖尿病综合防控形势却非常严峻。「中国 2 型糖尿病患者心血管疾病危险因素－血压、血脂、血糖的全国性评估研究」发布的结果显示，我国 70% 以上的 2 型糖尿病患者合并有高血压、血脂异常等心血管疾病的高危因素，而血糖、血脂、血压三项均能达到控制目标的患者仅为 5.6%[3]。

面对我国在糖尿病综合管理方面的困局，临床上在转变疾病管理理念，规范执行管理路径的同时，也迫切需要可以通过多途径综合干预糖尿病患者心血管危险因素的治疗药物。

新型降糖药物，钠-葡萄糖协同转运体-2（Sodium-Glucose Transporter-2, SGLT-2）抑制剂通过增加葡萄糖在尿液中的排泄发挥降糖作用，作为一种非胰岛素依赖降糖药物，SGLT-2 抑制剂能有效改善糖尿病患者血糖水平。而一系列关于 SGLT-2 抑制剂降糖外效应的研究表明， 它还具有综合改善上述心血管危险因素的作用。

在糖尿病综合管理中，血糖控制依然最为核心的管控指标。英国前瞻性糖尿病研究（UK Prospective Diabetes Study ,UKPDS）显示糖尿病患者糖化血红蛋白每降低 1%，卒中发生风险可下降 12%，心肌梗死风险下降 14%，糖尿病相关死亡风险下降 21%[4]。

SGLT-2 抑制剂通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收发挥降糖作用，这种独立于胰岛素的降糖途径，让 SGLT-2 抑制剂不管是单独应用还是联合其他降糖药物，均能发挥卓越的降糖疗效。一项有中国 2 型糖尿病人群参与的研究显示：应用达格列净 10 mg 24 周，患者的 HbA1c 较基线水平的降幅达 1.11%，其中中国人群 HbA1c 水平降低幅度达 1.16%。血糖基线较高的患者（HbA1c ≥ 9.0%），达格列净降低 HbA1c 的幅度高达 1.84%，而低血糖事件发生率较低，无严重低血糖事件的报告[5]。而与其它降糖药物联合治疗的汇总数据显示，达格列净降低 HbA1c 的降幅均在 0.8% 以上（图 1）[6-11]。这些数据表明 SGLT2 抑制剂疗效稳定且持久。

肥胖尤其是腹型肥胖与胰岛素抵抗、2 型糖尿病及代谢综合征的发生密切相关，同时也是心血管事件的独立危险因素。2000 年 WHO 西太平洋地区肥胖工作组提出，亚洲肥胖人群治疗的长期目标是 6 个月内减重 5% ～10%，使 BMI 达<23 kg/m2，患者血压、血糖、糖化血红蛋白及其他危险因素均有不同程度的下降或改善[12]。 2013 年更新的中国 2 型糖尿病防治指南中建议超重/肥胖患者 3～6 个月减轻体重的 5%～10%，并给出了具体的干预措施 [13]。SGLT-2 抑制剂的降糖机制是使葡萄糖肾脏排泄增加，这在整体上维持了机体能量的负平衡，从而起到控制患者体重的作用，且减重效果主要源于体内脂肪含量的减少[14]。临床研究显示，2 型糖尿病患者单用达格列净（10 mg）1 周可降低体重达 1 Kg，而连续应用 24 周能降低体重的 3%-5%[5]。上述研究结果提示，SGLT-2 抑制剂显示出的减重效果可以帮助超重/肥胖患者轻松达成指南要求的体重管控目标。

高血压升高、血脂代谢异常与 2 型糖尿病具有聚集发病的趋势，俗称「三高」。血压和血脂是糖尿病综合管理中两个重要而且可以干预的心血管疾病风险因子，血压和血脂的控制对减少糖尿病并发症的风险具有重要作用，对其进行检测和控制与血样的监测和控制达标同等重要[13]。
研究发现，SGLT-2 抑制剂使葡萄糖肾脏排泄增加及同时伴随的 Na+丢失所产生的渗透性利尿作用将有助于患者血压的控制[15]。相关的一系列研究结果显示，患者基线收缩压和舒张压均有不同程度的下降[16-18]。而达格列净（10 mg/天）能降低收缩压 1.3-7.2 mmHg[19]，基线收缩压大于 140 mmHg 者降压幅度可达 15.1 mmHg[20]。

在血脂管理方面，SGLT-2 抑制剂同样也显示出有益的干预效果。12 项关于达格列净的 2b/3 期双盲对照试验进行分析的结果显示，应用达格列净可带来血脂指标的改善，与基线相比，应用达格列净 5 mg/d 和 10 mg/d 者的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）分别升高 6.5% 和 5.5%，而安慰剂组仅升高 3.8%。同时，达格列净 5 mg/d 和 10 mg/d 组甘油三酯分别降低了 3.2% 和 5.4%，安慰剂组仅略有降低[21]。

从上述研究结果不难看出，对于聚集了多种心血管危险因素的 2 型糖尿病患者，SGLT-2 抑制剂应该是首先考虑的治疗方案。希望大家能够深入理解 2 型糖尿病的综合管理的内涵，在血糖控制目标达成的同时，同时要注重微血管和大血管危险因素的控制。进一步提高 2 型糖尿病疾病管理水平，给患者带来更多获益。

参考文献

[1]胡大一，等. 糖尿病患者多重心血管危险因素综合管理中国专家共识. 心脑血管病防治. 2012年8月第12卷第4期.
[2]Gaede P , Lund Andersen H ,Parving HH, et al. Effect of a multifactorial intervention on mortality in type 2 debetes [J]. N Engl Med. 2008, 358(6):580-591.
[3]Ji L,Hu D,Pan C,et al.Primacy of the 3B approach to control risk factors for cardiovascular disease in type 2 diabetes patients.Am J Med,2013,126:925.
[4]Irene M Stratton, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2000;321:405
[5]Linong Ji, et al. Dapagliflozin as monotherapy in drug-naive Asian patients with type 2 diabetes mellitus: a randomized, blinded, prospective phase III study. Clin Ther. 2014. 36(1): p. 84-100.e9.
[6]Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217–24
[7]Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33.
[8]Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928–38.
[9]Mathieu C, et al. Presented at the Annual Scientific Sessions of the American Diabetes Association, Boston, USA. 5–9 June 2015. Abstract 105-OR.
[10]Wilding JPH, et al. Ann Intern Med 2012;156:405–15.
[11]Matthaei S, et al. Poster presented at the 49th European Association for the Study of Diabetes, Barcelona, Spain. 23–27 September 2013; Abstract 937-P.
[12]石湘云, 臧贵明, 朱智明. 肥胖和心血管病危险因素. 天津医药2002年5月第30卷第5期.
[13]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）. 中华糖尿病杂志2014年7月第6卷第7期.
[14]Bolinder, J., et al., Effects of dapagliflozin on body weight, total fat mass, and regional adipose tissue distribution in patients with type 2 diabetes mellitus with inadequate glycemic control on metformin. J Clin Endocrinol Metab, 2012. 97(3): p. 1020-31.
[15]H. J. Lambers Heerspink, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2013;15:853-862.
[16]Townsend, R.R., et al., Reductions in Mean 24-Hour Ambulatory Blood Pressure After 6-Week Treatment With Canagliflozin in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich), 2016. 18(1): p. 43-52.
[17]Weber, M.A., et al., Blood pressure and glycaemic effects of dapagliflozin versus placebo in patients with type 2 diabetes on combination antihypertensive therapy: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Diabetes Endocrinol, 2016. 4(3): p. 211-20.
[18]Tikkanen, I., et al., Empagliflozin reduces blood pressure in patients with type 2 diabetes and hypertension. Diabetes Care, 2015. 38(3): p. 420-8.
[19]Clar, C., et al., Systematic review of SGLT2 receptor inhibitors in dual or triple therapy in type  2 diabetes. BMJ Open, 2012. 2(5).
[20]Woo V, L.A.S.J., Dapagliflozin, a Novel Antihyperglycemic Agent that Promotes Urinary Glucose Excretion, Reduces Systolic Blood Pressure in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. Circulation, 2011. 124: p. A9520.
[21]E. Hardy, et al. Changes in lipid profiles of patients with type 2 diabetes mellitus on dapagliflozin therapy.

分享。