奥替普拉：一种华丽转身的老药？竟然能抗衰老！

奥替普拉：一种华丽转身的老药？竟然能抗衰老！
2016-6-6 作者：MedSci   来源：MedSci 我要评论4
中国科学院生物物理研究所刘光慧研究员、美国国立卫生研究院的研究人员细胞生物学家Tom Misteli博士，开发出了一种基于细胞的高通量、高内涵成像小干扰RNA（siRNA）筛选方法，利用这一系统确定了抗氧化NRF2信号通路是早年衰老综合症（Hutchinson-Gilford progeria syndrome,HGPS）的一个驱动机制。这项重要的研究发布在6月2日的《细胞》（Cell）杂志上。同期Cell配有评论（Cell：中科院刘光慧教授揭示早衰的关键驱动信号）。

靶向激活NRF2通路以改善儿童早衰症的治疗。例如，激活NRF2能通过降低活性氧和炎症反应以降低血管动脉粥样硬化（儿童早衰症的主要死因）的发生，激活NRF2也可能通过改善间充质干细胞中的氧化还原稳态以提高细胞的基因组稳定性，从而防止干细胞在体内的加速耗竭”。

因此，NRF2激动剂有望扮演这一角色！而且NRF2激动剂还可能具有抗氧化的能力。

奥替普拉（Oltipraz）作为一种NRF2激动剂，已经被FDA批准应用于治疗脂肪肝和肝纤维化的三期临床试验。研究人员发现这种小分子可以逆转儿童早衰症间充质干细胞加速衰老的表型，并能延缓其在体内的耗竭速度。这一方面使得Oltipraz可能存在新的用途可能。

奥替普拉是什么神奇的药物，竟然能抗衰老？

奥替普拉（Oltipraz），商品名吡噻硫酮。本品于70年代在法国问世，目前尚处于初步临床试验阶段。用于治疗埃及血吸虫和曼氏血吸虫病。其疗效不及吡喹酮。其实，在血吸虫病领域，奥替普拉实际上已被淘汰！再看看它的不良反应吧。

奥替普拉的副作用（不良反应）

主要的不良反应有恶心、呕吐、腹痛、头痛、头晕、嗜睡。较严重的不良反应：肢端感觉异常，在服药时或服药后不久曝晒阳光者，这种不良反应更为常见。不良反应轻重与剂量有关。饭后服药可减少不良反应。治疗埃及血吸虫病：口服500mg/次，3次/d，2d为一疗程。治疗曼氏血吸虫病：25mg/kg顿服或35mg/kg分2次口服。

然而，这种被淘汰的药物，却在人类搞清楚它的机制后，重新闪现光芒！

最新研究显示，奥替普拉（Oltipraz）可显著降低非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的肝脏脂肪和体重指数（BMI），而不增加包括肝纤维化加重等不良事件，并且耐受性良好。

“奥替普拉是一种人工合成的茴香脑（dithiolethione），通过抑制肝脏X受体α的活性发挥抗脂肪变性的功能从而治疗NAFLD，”国立首尔大学波拉美医疗中心的内科及肝病研究所的医学博士Won Kim在一次演讲中说。“本研究的目的是评价奥替普拉减少NAFLD患者肝脏脂肪的疗效和安全性。”

Kim和他的同事开展了一项多中心、双盲的2期研究，纳入的患者肝脏脂肪含量超过20%，并且转氨酶水平升高。患者被随机分配接受安慰剂（N =22）或奥替普拉30毫克（N=22）或奥替普拉60毫克（N =24），每日2次，持续治疗24周。研究期间，通过核磁共振分光法测定肝脏脂肪含量，同时测定了BMI、肝酶、脂类、胰岛素抵抗、细胞因子和NAFLD纤维化和活动分数的变化。

肝脏脂肪含量的绝对减少，空白对照组为-3.21％±11.09％，奥替普拉30 mg 组为-7.65％±6.98％，奥替普拉60 mg 组为-13.91％±10.65％。与安慰剂组相比，奥替普拉60 mg 组肝脏脂肪减少的百分比，体重指数下降的百分比以及纤维化评分减少的百分比也显著更大。各组间不良事件发生率相似。

“总之，24周奥替普拉治疗的耐受性良好，并显著降低NAFLD患者的肝脏脂肪量和体重指数，且没有加重肝纤维化，”Kim说。

不仅如此，从基础研究结果来看，奥替普拉（Oltipraz）作为一种NRF2激动剂，具有抗氧化能力，对人体多方面功能都可能有作用，包括损伤修复，保护血管内皮，保护生殖功能等，未来前途可能不可限量！

相关文献：

Wajda A, Łapczuk J, Grabowska M, Słojewski M, Laszczyńska M, Urasińska E, Droździk M. Nuclear factor E2-related factor-2 (Nrf2) expression and regulation in male reproductive tract.Pharmacol Rep. 2016 Feb;68(1):101-8

Noorafshan A, Kardeh S, Ashkani-Esfahani S, Namazi MR, Saleh E. The Effects of Oltipraz on Tissue Regeneration in the Process of Wound Healing: A Stereological Study. Bull Emerg Trauma. 2014 Oct;2(4):161-5.