各种抗凝药物有何不同——从机理到临床

杨向军：各种抗凝药物有何不同——从机理到临床
2016-04-07 来源：医脉通
抗凝药物 华法林 达比加群 CIT2016
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近期，第十四届中国介入心脏病学大会（CIT2016）在北京国家会议中心召开。来自苏州大学附属第一医院心血管内科的杨向军教授在会上就抗凝药物从机理到临床中的差异问题进行了介绍。
目前的抗凝药物种类有很多，从最早口服的华法林、静脉用普通肝素到现在的Xa因子抑制剂（沙班类）、IIa因子抑制剂（达比加群）；静脉用药除肝素外还有低分子肝素、磺达肝葵钠、比伐卢定。
抗凝药物评价要素
现在已知的凝血途径有两种。第一种是接触性血栓途径，起因是异物激活XII因子；第二种是自身血栓途径，起因是组织因子的释放激活了VIIa因子。两种途径均需要通过Xa及IIa因子通路，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白。接触性血栓途径中有若干关键的控速步骤，首先是IXa因子激活Xa因子时需要VIIIa因子参与，VIIIa因子参与可使该步骤速度加快100万倍；Va因子可使Xa因子激活IIa因子的速度放大30万倍，所以这个凝血过程又被称为凝血瀑布。Xa与IIa因子的差异在于IIa因子有正反馈作用，一旦被激活，IIa因子能够反馈性激活Xa、IXa、VIIIa及Va因子，因此抑制Xa激活IIa因子的途径更加容易。评价该途径激活快慢的方法是aPTT，即体外模拟异物激活XIIa因子至形成纤维蛋白所需要的时间；要检测组织因子激活至形成纤维蛋白时间，需测定PT或INR。
评价抗凝药物不同需要明确其抗凝机制，比如华法林抑制合成，故起效慢；了解给药方式，是静脉或口服；明确起效时间，起效时间的长短决定了临床治疗是否需要低分子肝素过渡；明确是否需要常规监测，给药后有没有达到有效剂量；明确能否常规监测，例如华法林，虽然有缺陷，但监测方便，而新型口服抗凝药物至今没有常规监测手段；了解药物有无拮抗剂。
抗凝药物有何不同
华法林  
至今为止，华法林仍是临床上必不可少的抗凝药物，因为它是多种凝血途径的抑制剂，能够抑制IXa、Xa因子及S蛋白等等，发挥对接触性凝血途径的抑制作用；而单纯的Xa、IIa因子抑制剂没有对上游步骤的抑制作用，对接触性凝血途径的效果相对较差，所以新型口服抗凝药物不能用于瓣膜性房颤患者。
华法林抗凝起效慢，因此需要肝素过度治疗。初始剂量1~3mg，2~4周达标；无静脉制剂，只能围术期用药。现有新型口服抗凝药物试验多为以华法林为对照的非劣效性研究，所以新型药物可能只有安全性优势。而且华法林有明确的监测指标（INR）与拮抗剂（维生素K）。
沙班类
沙班类药物主要是单纯抑制Xa因子，无法抑制IIa因子及其正反馈作用，所以其疗效显得相对温和，安全性较高，但对瓣膜性房颤患者无效，也无法预防介入手术中的导管内血栓，所以只能用于非瓣膜性房颤患者及外科手术中的血栓预防。此类药物起效快，但ACT及aPTT不能反映体内药物浓度，监测时需测量抗Xa活性（不在临床常规监测范围内）。临床上暂无有效拮抗剂。
达比加群
作为IIa因子抑制剂，达比加群对接触性凝血途径的抑制作用应该优于沙班类药物，有可能作为瓣膜性房颤患者预防用药，但目前的达比加群尚不能用于此类患者。比伐卢定也是IIa因子抑制剂，该药能够在介入手术中抑制接触性凝血途径，但抑制鞘管内血栓的效果不及低分子肝素。达比加群起效快，无需过渡治疗，量效关系好，适应症包括非瓣膜性房颤和全身血栓，但是无常规监测方法，也没有有效的拮抗剂。
普通肝素
虽然普通肝素有很多缺点，但临床治疗也离不开它。大部分导管室在进行介入手术时还会用到普通肝素，因为它也是对多种因子有抑制作用。普通肝素在抑制接触性凝血方面的作用是不可替代的，该药有拮抗剂，易监测，但量效关系略差。
低分子肝素
与普通肝素相比，低分子肝素的分子更小。对Xa因子的抑制作用不变，对IIa因子抑制作用减弱，所以低分子肝素抑制接触性凝血的作用大大减弱。目前没有共识认为低分子肝素能够用于介入手术当中，所以现只用于围手术期及外科患者的抗栓治疗。
戊糖
戊糖（磺达肝葵钠）抑制IIa因子的作用完全消失，只有抑制Xa因子的作用，没有对接触性凝血的作用。该药也不能在介入手术中使用，一般用于围手术期及外科治疗。皮下注射给药，量效关系好，但无监测指标，也无明确拮抗剂。
比伐卢定
比伐卢定是一种IIa因子抑制剂，同时抑制了IIa因子的正反馈作用，因此在接触性凝血中的地位显然高于Xa因子抑制剂。静脉给药方式使得其对IIa因子的抑制作用强于达比加群，所以在一定程度上能够抑制接触性凝血途径。部分医院已在导管室使用，剂量略大于常规推荐剂量。
总体来说，目前的抗栓药物越来越多，抗栓时代已经到来。医生需要了解抗栓药物的根本，即抗栓永远是一把双刃剑，抗栓作用强，出血风险就会高。新型药物多通过量效关系来提高安全性，因此必须了解药物机理及监测方法，才能合理选药，确保更好的临床效果。

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