抗流行性感冒病毒药物研究进展

抗流行性感冒病毒药物研究进展
    流行性感冒(influenza，简称流感)是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病。通过飞沫(直径一般小于lOμm)经呼吸道感染。流感病毒有A、B、C三型，尤以A型极易变异，往往造成暴发、流行或大流行。A型和B型流感病毒可引起呼吸道急性感染，临床表现为突然发热、不适、头痛、肌痛、咳嗽等症状，早期与传染性非典型肺炎的鉴别诊断困难。流感能引起流感病毒性肺炎，加重潜在疾病(如心肺疾患)或引起继发细菌性肺炎，老年人以及患有各种慢性病或者体质虚弱者患流感后容易如现严重并发症，死亡率较高。目前在禽鸟类中流行的H5N1病毒就属于A型流感病毒。目前，对于流感的防治，主要采用接种疫苗预防为主和抗病毒药物防治并重的应对手段。
1 流感病毒的结构   
    流感病毒属正黏病毒科，是一种有包膜的单链RNA病毒，自外而内可分为包膜、基质蛋白(M protein)以及核心三部分。其中，包膜为磷脂双分子层，嵌有突出膜外的2种蛋白血凝素(Hemagglutinin，HA)和神经氨酸酶(Neuraminidases,NA)。基质蛋白M1和基质蛋白M2构成了病毒的外壳骨架。病毒核心为核酸RNA和核蛋白相缠绕而成的致密的核蛋白体及影响RNA转录复制的RNA多聚酶。
2 流感病毒感染人体的过程
    与其他病毒相似，流感病毒通过吸附—侵入—脱壳—复制—装配—释放等步骤进入机体繁殖而感染人体。带有流感病毒颗粒的飞沫吸入呼吸道后，病毒HA特异性识别宿主细胞膜糖蛋白受体并与之结合完成吸附；经过吞饮进入胞浆时，病毒包膜与细胞膜融合释放出病毒的单链RNA后，开始在胞浆内编码基质蛋白、膜蛋白、HA、NA、非结构蛋白等构件，最后在内质网或高尔基体上组装成基质蛋白M和包膜；在细胞核内，病毒RNA不断复制并与核蛋白、RNA多聚酶等组建病毒核心；最终病毒核心结合包膜上基质蛋白M，与细胞膜融合，通过出芽突出细胞外，成为新的有感染性的病毒体。病毒的复制周期大约8 h。最终，由NA水解细胞表面的糖蛋白，释放M乙酰神经氨酸，促使复制的病毒与细胞分离，进而感染附近细胞，并使大量呼吸道纤毛上皮细胞受染、变性、坏死和脱落，产生一系列症状。
    目前发现，HA能促使病毒吸附到细胞上，其抗体能中和病毒，免疫学上起主要作用；NA能促进宿主细胞释放病毒，故NA抑制剂能抑制病毒释放，缩短感染过程；M2蛋白抑制剂可抑制病毒脱壳，从而抑制其复制。因此，流感病毒包膜糖蛋白HA和NA，以及基质蛋白M2在流感病毒复制、侵袭中起关键作用，是流感疫苗或抗流感病毒药物可利用的主要靶点。
3 疫苗
    到目前为止，接种流感疫苗是防治流感的基本手段，可以预防同型流感病毒的感染，并降低死亡率。目前广泛应用的灭活流感疫苗在同型免疫情况下，对健康人的保护率可达70％～90％，但对儿童和老年人的保护率仅40％～60％。在流感流行高峰前1～2个月接种流感疫苗能更有效发挥疫苗的保护作用。我国推荐接种时间为每年的9月至11月。由于每年疫苗所含毒株成分因流行优势株不同而变化，所以每年都需要接种当年度的流感疫苗。普通流感疫苗接种对于A、B型流感具有一定的保护性，但对H5N1病毒无预防效果。
    目前我国批准的流感疫苗有3种：全病毒灭活疫苗、裂解疫苗和亚单位疫苗，国产和进口产品均有销售。每种疫苗均含有A1亚型、A3亚型和B型3种流感灭活病毒或抗原组份。这3种疫苗的免疫原性和不良反应相差不大。但需注意，全病毒灭活疫苗对12岁以下儿童不良反应较大，禁止接种。另外，疫苗的过敏反应、患者体质或特殊病理生理状态等限制了疫苗在某些人群的使用；机体免疫系统对病毒突变不能产生永久的抵抗性，而生产新的疫苗周期需要6个月以上，加之接种后抗体产生往往需要6～8周，所以疫苗往往难以及时发挥积极的预防效果。
4 抗病毒药物
（1）M2蛋白抑制剂  金刚烷胺(amantidine)和金刚乙胺(remantidine)通过阻断M2蛋白阻止病毒脱壳及其RNA的释放，干扰病毒进入细胞，使病毒早期复制被中断，也可以改变HA的构型而抑制病毒装配，从而发挥抗流感病毒作用。由于M2蛋白为A型流感病毒所特有，所以金刚烷胺和金刚乙胺仅对流感A型(包括敏感H5N1)病毒有预防和治疗作用，而对B型流感无效。对无并发症患者，口服金刚烷胺200mg•d-1，连续5～7 d后排毒量减少，症状减轻，病程缩短。但须在发病后24～48 h内服用，否则效果不佳。
    金刚乙胺疗效弱于金刚烷胺，不良反应也较小。近来发现，在北美，流感病毒M2蛋白氨基酸位点31突变，使大多数流感病毒A亚型对这2种药物开始耐药。同时，病毒M2蛋白氨基酸位点26，27，30，31，34发生突变也导致2种药产生交叉耐药。因此，美国疾病预防控制中心不再推荐使用金刚烷胺和金刚乙胺预防和治疗。目前未见中国有对金刚烷胺和金刚乙胺的遗传学耐药特性报道。
（2） NA抑制剂  NA抑制剂代表药物有奥司他韦(oseltamivir，Tamiflu，商品名：达菲)和扎那米韦(zanamivir，relenza，diskhaler)，均为唾液酸类似物，化学结构为环戊烷，1999年被美国FDA批准用于流感。奥司他韦与扎那米韦极少产生耐药性，且二者作用于NA的位点不同，不易产生交叉耐药性。
    奥司他韦在体内被肝酯酶代谢为活性成分，后者可以高度选择性与A型或B型流感病毒的NA结合，抑制病毒脱颗粒和扩散，因此奥司他韦与扎那米韦对A(包括H5N1)和B不同亚型流感病毒均有效。两药疗效相当，均可用于预防和治疗。奥司他韦国内上市有胶囊剂(规格75 mg)，治疗和预防剂量有所不同；扎那米韦临床制剂为粉末状吸入制剂，国内未见上市销售。
    奥司他韦及代谢活性成分可分布至所有流感病毒感染的部位，包括肺、气管、鼻黏膜和中耳。临床用于1岁以上患者A型与B型流感病毒的预防和治疗。青少年(13岁以上)和成人口服奥司他韦75 mg•d-1，连续10 d可预防流感；口服奥司他韦75 mg，bid，连续5 d用于治疗，使症状减轻，病程缩短。最好在发病48 h内服用，否则效果不佳。奥司他韦对禽流感病毒H5N1也有较好的预防作用，能减轻症状、降低病死亡率。但是，也发现个例人感染禽流感H5N1病毒患者对奥司他韦耐药，这应该引起重视。
    扎那米韦吸入剂生物利用度约为20％，几乎不在体内代谢，肝肾毒性小，患者耐受性好。临床上每次10 mg，bid，连续5 d用于7岁以上出现流感症状48 h内的患者。由于其为吸入剂，易引起上呼吸道反应，抑制哮喘及慢性阻塞性肺部疾病患者的呼吸功能。扎那米韦对禽流感H5N1病毒亦敏感，尚未发现耐药报道。
（3）新型NA抑制剂  peramivir(BCX-1812)、BCX_2798、BCX-1827和BCX-1923均为环戊烷衍生物，是新型NA抑制剂。据报道,在对易感染的和健康的228名志愿者鼻内接种流感病毒A／Texas／36／91／H1N1或流感病毒B／Yamagata／16／88后的24 h内，开始口服100～800 mg•d-1 peramivir，连续5～9 d发现，peramivir能很好耐受，400～800 mg•d-1均可以显著减少流感病毒A、B的排出；但peramivir并不能显著抑制病毒脱颗粒，其预防作用还有待进一步研究。BCX-2798在流感病毒感染小鼠肺组织培养时能抑制NA活性，阻断病毒黏附细胞，抑制病毒复制。peramivir、BCX-1827、BCX-1923和BCX 2798灌胃1 mg•kg-1•d-1时，对感染H6N2病毒的小鼠保护率超过50％，鼻内滴0．01 kg-1•d-1时，上述4种药物有效率可达100％，与奥司他韦及扎那米韦相比较，作用相当甚至更强。4．4（4）其他类
① 利巴韦林(ribavirin)  利巴韦林为广谱抗病毒药物，能抑制流感(A、B型)、副流感病毒、呼吸道合胞病毒等。但是，口服该药仅大剂量对A、B型流感有效，有致畸、致突变和骨髓抑制作用。
② 盐酸阿比朵尔(arbidol hydrochloride) 盐酸阿比朵尔通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞融合而阻断病毒进入细胞。成人一次0．2 g，tid，服用5 d，对A、B型流感病毒抑制率分别为80％和60％，并具有干扰素诱导和免疫调节作用，可以防止感染后并发症，降低原慢性病的恶化率。
③ 干扰素(interferon，IFN) 为广谱抗病毒药，临床制剂有IFN-α、IFN—β和IFN_γ3种，IFN-γ活性最强。干扰素不能直接中和病毒，主要通过与靶细胞表面受体结合，激活细胞内抗病毒蛋白基因，抑制病毒蛋白质合成，从而抑制病毒繁殖；还能抑制病毒脱壳、核酸复制及mRNA转录，但不影响宿主细胞mRNA与核糖体结合，对人体毒性小。
④ 氯喹、氨溴索、克拉霉素  氯喹为4-氨基喹啉衍生物，体外可显著抑制A流感病毒，低pH时活性更好。克拉霉素可以增加呼吸道免疫力，通过增加IgA水平及IL-12水平而发挥抗流感作用。
5 结语
    抗流感病毒药物在流感防治中占有重要地位。虽然，M2蛋白上某些氨基酸位点发生变异导致金刚烷胺和金刚乙胺对A型流感病毒产生了一定的耐药性，但令人欣喜的是，流感病毒A、B型表面NA活性位点相对稳定，为研发新一代NA抑制剂提供了可能。
    但是，应该指出，抗流感药物并不能代替流感疫苗。虽然流感病毒的变异使人类无法获得终身免疫力，但是流感疫苗仍是防治流感的基本工具。

感谢分享，建议以后将文章列一个很简单的内容提要，压缩后用附件的形式上传，可以节约空间！