重症患者优化抗生素治疗药代/药效学的思考

重症患者优化抗生素治疗药代/药效学的思考（1）重症行者翻译组 何国鑫 范震译 蓝雨校综述的目的抗生素在危重病领域应用广泛。近年药代/药效学（PK/PD）研究已经广泛开展，追求药理作用和临床效果最大化，并鼓励研究成果付诸临床实践。近期的研究成果本文旨在讨论导致危重病患者药代动力学变化的影响因素，比如肾脏清除率增加和低蛋白血症，肾脏替代治疗和体外膜肺。治疗失败与药代药效未达标有关，而且最近一项meta分析显示抗生素优化药代药效学基础上的给药剂量与改善临床治愈率和生存率有关。新的剂量策略包括治疗药物监测以面对如何优化抗生素药代药效学的挑战。总结药代/药效学（PK/PD）目标相关的优化抗生素剂量的策略能提高生存率和临床治愈率。危重病给药方案旨在借助包括治疗药物监测等方法指导药物剂量调整，以使PK/PD达标。关键词细菌，抗生素，危重病，药代动力学，药效学关键点最近的一项meta分析显示延长b-内酰胺类输注时间相比较间断输注可以改善生存率和临床治愈率。
低蛋白血症可以显著影响蛋白结合率高的药物的游离浓度
重症患者中广泛存在肾脏清除率增加，可以显著改变肾脏代谢的抗生素如长b-内酰胺类和糖肽类的药代动力学。
治疗药物监测可以提高抗生素PK/PD达标率介绍尽管过去几十年危重病治疗有了进展，但ICU的严重脓毒血症和脓毒性休克患者仍然保持高死亡率。感染治疗的基础是初始抗生素治疗和感染源的控制，这些措施能改善临床治愈率和生存率。日益增多的证据显示优化抗生素剂量能给患者带来更大获益。剂量策略的目的是应用PK/PD原理来解释药代动力学和药敏的变化，从而最大化抗菌药物的杀菌效果。本综述旨在探索最近的证据来优化危重病人抗生素剂量，进而为剂量调整提供依据。
正文危重病患者的病理生理急剧的紊乱状态会进一步影响抗生素的药代动力学。而不幸的是抗生素治疗的成功又严重依赖感染部位的抗生素浓度。危重病患者的病理生理变化会对药代动力学产生影响，之前广泛开展的研究已帮助我们增进这方面的认识，同时治疗策略的探索可以帮我们针对并克服前述障碍。抗生素的药代/药效学
在药代/药效背景下，抗生素可以根据理化特征（图1）进行分类(图2和表1)。抗生素特征的理解可以帮助我们明确形成针对个体的优化抗生素治疗方案。时间依赖性抗菌素—杀菌依赖于给药间歇期内游离药物浓度持续高于最低抑菌浓度（MIC）的时间( fT>MIC)。浓度依赖性—杀菌依赖于最大游离药物浓度(fCmax)与病原体MIC的比值（fCmax/MIC）。浓度依赖性兼时间依赖性抗菌素—杀菌依赖于24小时内游离药物浓度相对病原体MIC的比值，用浓度时间曲线下面积表示（fAUC0–24:MIC）。

影响抗菌素药代/药效和临床效果的因素众多因素主要通过改变分布容积或清除率来影响危重患者的抗菌素药代动力学。
危重症患者的药物分布容积和清除危重症患者的分布容积明显增加主要由于严格的液体复苏和全身炎症反应综合症导致的容积扩张，由此出现第三间隙的渗漏液体聚积。在此情况下，亲水抗生素会被稀释而药代动力学明显变化。相反，亲脂药物由于有细胞内和脂肪组织的渗透而药代动力学相对影响较小。容积扩张程度可通过疾病严重程度来表述，如急性病生理学和长期健康评分（APACHE II）和序贯性器官衰竭评分（SOFA）的增加和亲水性抗生素的分布容积成正相关。分布容积也因低蛋白血症而对蛋白结合率高的抗菌素造成影响，这类抗生素有头孢曲松，头孢唑林，氟氯西林，厄他培南，替考拉宁和达托霉素等蛋白结合率高抗生素，其值分别将近90, 80, 93, 90, 90和92%。在这情况下，可以观察到游离药物浓度瞬间升高，伴随着分布容积和清除率的增加(分别为31和55%)。 而且，在危重症患者中，蛋白结合和游离药物浓度的高变异也出现在蛋白结合率低的抗菌素比如利奈唑胺和万古霉素。肥胖也是导致治疗剂量未达标的促成因素。
清除的下降通常是由于器官（肾脏和/或肝脏）处终末期障碍造成。肾损伤会明显改变肾脏清除抗菌素的药代动力学，尤其是亲水性抗菌素，大部分ICU普遍应用的抗菌素均属此类。而肝脏代谢的抗菌素给药剂量或频率的减少只推荐在肝脏功能失代偿时。尽管如此，如果并存肾功能改变，尤其需要基于规定抗生素清除机制的修订给药方案。
最近的多中心观察研究发现65%ICU没有肾功能损伤史患者会经历肾脏清除率增加（ARC：定义为肾脏清除循环溶质能力增强），与之相关的流行病学因素包括男性，低龄，多发伤和机械通气。而且，很多研究表明抗生素高清除率出现在烧伤、SIRS、多发伤，严重内科疾病、血管升压药使用和心排量增加等情况时升高，这些情况会增加治疗剂量未达标的风险进而出现治疗失败。Udy等发现危重症患者的肌酐高清除率是b内酰胺抗生素药代药效不达标的强预测因子。
肾脏替代治疗也会增加肾功能障碍患者的抗生素清除（尤其是b内酰胺和其他小分子、亲水性和低蛋白结合率抗生素）。体外清除程度与RRT的不同设置、剂量和滤器有关。Jamal等的一项meta分析发现废液流速设置是的药物清除程度的最强预测因素，包括万古霉素(rs=0.90=0.08), 美罗培南(rs=0.43; P=0.12), 哌拉西林(rs=0.77; P=0.10)。一项关于肾脏替代治疗下取样检测抗生素的多中心研究正在进行，旨在调查接受CRRT患者的抗生素用药剂量和药代动力学（澳大利亚新西兰临床试验研究登记号ACTRN12613000241730）。该研究期待提供更丰富的信息来指导RRT各种模式下的患者抗菌素剂量如何调整。
体外膜肺患者药代动力学的研究已一直主要在儿科和动物试验中广泛开展。虽然这些数据显示研究之间存较大变异，但是可以普遍观察到ECMO过程中出现高分布体积和低清除。尽管如此，小部分研究发现万古霉素、特治星和美罗培南在成人中没有出现显著的药代动力学差异。目前，跨国研究正在开展ECMO对传统抗菌素给药方案的影响。
药代/药效动力学达标失败的证据和临床相关性清除和/或分布容积的变化可使血药浓度的降低导致药代/药效不能达标，进而产生更高的治疗失败率。最近的研究揭示了大量b内酰胺酶药代/药效动力学不达标与ARC的关系，继而需要增加剂量。明确ICU患者抗生素水平（DALI）研究（一项涵盖多国68家医院的观察项目），评估了大样本危重病患者的b-内酰胺酶药代/药效学达标状况。结果发现361名入组患者经常规剂量治疗有16% fT>MIC未能达到50%，32%不太可能达到积极的临床效果。


不同种类抗菌素的药代/药效达标情况尽管药代/药效未达标与治疗失败有关，但药代/药效达标与治疗成功的关系仍处争论中。
β-内酰胺酶药β-内酰胺酶药是ICU中应用最普遍和广泛的抗菌素。尽管若干先前研究和meta分析却没有显示更好的临床效果，但是延长输注时间可得到最大化的fT>MIC。很多研究使用低剂量来延长输注时间（包括延长和连续输注）手段且为小样本。有研究显示美罗培南1天3次，1g输注超过半小时和0.5g输注持续超过3小时的T>MIC时间相似。同样可以发现亚胺培南1天3次每次1g输注超过半小时和1天4次每次0.5g输注超过3小时相似的结果，因此更优的结果并没有出现。尽管如此，最近的大量多中心研究显示延长输注有更好临床效果。Teo 等人提供的一项Meta分析显示临床效果有改善并伴随死亡率的降低（相关系数=0.66, 95%可信区间0.53–0.83），该研究共有19项包含1620家医院患者。这个重要发现来源于最新和强说服力的资料，对过去的综述产生了挑战。关于b-内酰胺类药物输注进一步的研究，一项规模最大的跨国延长输注时间和临床效果随机对照研究，将很快得出结果以进一步阐述此间的相关性。
糖肽类最近研究提示万古霉素导致的肾毒性通过延长输注而降低（Tafelski等.26%vs35%；Hanrahan等间歇输注导致更高的肾毒性，OR值=8.204, P≤0.001）。 连续输注可使早期药代/药效动力学达标和降低治疗浓度不足的发生率。然而，治疗第一个24小时出现的较低的药物浓度时间曲线下面积（AUC）是MRSA菌血症治疗失败的独立危险因素（校正OR值=4.39, 95%, 可信区间是1.26-15.35通过Etest检测）, 推荐在连续输注抗菌素之前给予负荷剂量。替考拉宁稍有不同。在回顾性药代动力学研究中，松本等人推荐每12 小时三次负荷剂量11–15 mg/kg以达到15–30 mg/l谷浓度。11 mg/kg和15 mg/kg两种方案在三次负荷剂量后分别可使最低药物浓度达到17.5 mg/l和27.8 mg/l。由于替考拉宁的半衰期长达90–157小时，故推荐在三剂之后仍然进行治疗药物浓度监测(TDM)。而且，替考拉宁的高蛋白结合率使得低蛋白血症时游离血药浓度会增加，从而导致药代/药效学更复杂。根据DALI项目对替考拉宁的研究，Roberts等人发现蛋白结合分数波动于71和97%，最低的游离浓度在0.1-4.5mg/l (目标值1.5–3 mg/l),游离血药浓度反向增加与低蛋白血症的严重程度成比例关系。
氨基糖苷类两项研究观察危重病患者给予阿米卡星25mg/kg的剂量，结果发现25–33%参与者没有达到设定的药代/药效目标，目标峰浓度应为60–64mg/l 。给药剂量是根据总体重（TBW）计算出来。研究没有给出上限峰浓度和毒性检测的资料。在Montmollin等人研究中，目标浓度60–64mg/l未达标与24小时液体正平衡和BMI（基础体重）低于25kg/m2有关。这就提示特别在低体重指数危重病患者中应用校正体重（ABW）或瘦体重（LBW）指数的重要性。
棘白菌素类DALI项目抗真菌药物研究显示阿尼芬净每日100mg给药剂量得出的AUC0–24比刘等人的得出的结果更低（55 vs 93 mg.h/l）。Liu等人的研究中其血浆标本取样从给药后3-7天（包括200mg首剂）开始，而DALI研究也在治疗开始后不同时间取样。阿尼芬净平均半衰期是26.5小时，因此在达到稳态之前的每天AUC0–24会有显著差异。Liu等人的研究中的患者年龄更大体重更轻（平均年龄和重量分别是51 vs 60岁,82 vs 65 kg），并且只有APACHE II评分低于25分的患者被纳入研究，相反DALI研究对象平均分数是18（范围是15-32）。DALI研究发现卡泊芬净平均AUC0–24是52 mg.h/l（首剂70mg），而Muilwijk等人发现首剂70mg继而每天50mg，3天后AUC0–24是89 mg.h/l。不管Muilwijk [47]等还是Liu等人的研究，药代动力学的研究结果可以与普通病人相媲美，因而有必要开展更多的研究来指导危重病人的给药方法。
三唑类DALI研究发现15名患者应用氟康唑（平均每天剂量4.9 mg/kg），33%没有达到AUC0–24/MIC（念珠菌属MIC折点为2 mg/l）大于100的药代/药效指指标。氟康唑普遍应用的标准剂量为每天400mg，在DALI研究中观察到药代动力学产生明显的变异。以体重为基础的剂量应该被考虑。低蛋白血症也对伏立康唑的游离药物浓度的增加有关，在低蛋白血症时这种关联更明显。由于伏立康唑接近56%的蛋白结合率和肝脏代谢的特点，所以游离药物浓度的监测在未来的研究中将证明是有用的干预措施。
药代/药效在临床部门中的应用临床未达到治疗剂量和产生毒性反应的药物浓度可以导致非预期的结果。同时药代动力学的不可预测性使药效的达标与否变得复杂，结果出现给药方法一致而药物浓度不一致的困境。为致力于面对这些挑战可予以应用不同的给药方案。
没有药物监测条件下的剂量个体化尽管现已有很多类似中心成立，但是很多ICU并没有快速的药物浓度（除了万古霉素和庆大霉素以外抗生素）检测的病理服务的能力。
负荷剂量合适抗生素的及时输注是早期抗生素治疗浓度达标的保证。根据“木桶原理”，即在水渗漏（清除）前水就要先装满木桶（抗菌素分布），终末器官功能障碍不应该干扰使用首剂抗菌素（图3）。通常一次常规剂量是足够的，糖肽类是个例外，相对标准剂量其分布容积的变化却很大。负荷剂量增加至常规剂量2倍（万古）或多次负荷剂量输注（替考拉宁）是需要的。
维持剂量肾小球滤过率(GFR)的正确判断对了解抗菌素肾脏清除率很有必要。8-12小时尿的肌酐清除率仍然是临床实践的金标准。其中，上述结果并不能及时获得，慢性肾脏病流行病学合作研究(CKD-EPI)公式估算肾小球滤过率（eGFR）显示优于肾脏病饮食改良（MDRD）简化公式和Cockroft-Gault公式计算的eGFR，尽管该方法被认为当肾脏清除率升高时却存在低估倾向。总体重通常用于接近平均体重患者的剂量估算，而极端体重患者推荐应用低体重（LBW）或校正体重（ABW）指数（而万古霉素应用TBW是个例外）。
给药一个抗菌素的给药方法应当与它的杀菌特点相一致，最大程度使药代/药效达标。时间依赖型抗生素-最大化fT>MIC是给药剂量的目标，尤其是当可疑微生物可能有高MIC如铜绿假单胞菌。这个目标可以通过延长输注时间至少3小时达到。浓度依赖型抗菌素-高的峰浓度是给药剂量的目标，主要靠选择足够的剂量。浓度兼时间依赖型抗菌素-每个抗菌素的给药方法均应该个体化。
方案再评估监测抗菌素的毒性。根据培养微生物的MIC进行剂量调整。ARC，第三间隙和其他炎症相关并发症可能随着患者临床改善而消退，因此有必要每天再评估给药方案。
治疗药物的监测（TDM）多种方法的TDM显示能促进药代/药效达标（虽然它们的临床表现仍然需要进一步确认），比如有研究对两个b-内酰胺类进行了TDM，显示可使患者100%达到fT>MIC100%的目标。时间依赖型抗菌素-负荷剂量给药后，序贯维持剂量应当通过与MIC相一致的药代/药效指数来指导。通常鼓励fT>MIC达到100%，其中的谷浓度能指导序贯维持的剂量。连续输注时，建议随机浓度至少4倍于MIC。药物检测通常得到总的药物浓度，但是只有游离浓度才有临床价值（=总的药物浓度×（1-结合系数））。对于深部组织感染，靶点浓度与血浆浓度的比值也应该达标，因为血浆浓度可能实际上不能充分代表靶点治疗需要的浓度。除非产生毒性作用，浓度依赖性抗菌素-峰浓度（输注结束后30分钟测得）8-10倍于可疑微生物的MIC是治疗目标。比如，峰浓度超过64 mg/l是8 mg/l MIC的治疗浓度目标。治疗剂量可以根据药物浓度的变化而进行相应比例的调整。浓度兼时间依赖性抗菌素—每一个抗菌素的治疗药物监测（比如环丙沙星，利奈唑胺和多粘菌素）都不一样的，都是个体化的。
结论与药代/药效指数相一致的优化抗菌素剂量调节可以改善危重病患者生存率和临床治愈率。因此，剂量方案应该致力于寻求方法比如治疗药物浓度监测而尽可能地使药代/药效达标。关于评估靶点游离药物浓度的临床相关性及ECMO和RRT患者的抗生素药代/药效学的更深层次的研究是有必要的。

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