【NCCN】最新指南抢“鲜”读之—结肠癌的辅助治疗(2016.V2)

2016年NCCN结肠癌最新指南Version 2.2016新鲜出炉啦！小编就其中辅助治疗（Adjuvant therapy）方案选择的原则，常用的治疗方案、用药、剂量，Ⅱ期结肠癌危险度评估以及微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，MSI）等临床实用及热点部分做一介绍，供各位客官尝鲜。

　　一、辅助治疗的原则

　　1、对于Ⅲ期结肠癌：FOLFOX方案优于5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙；卡培他滨/奥沙利铂优于静脉推注5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙；FOLFOX或CapeOx是首选方案，FLOX可作为其替代方案。

　　2、对于Ⅲ期结肠癌：卡培他滨与静脉推注5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙效果相当。

　　3、对于Ⅱ期结肠癌：在5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案基础上添加奥沙利铂还未证明生存期获益。FOLFOX方案可应用于高危Ⅱ期结肠癌患者，但不推荐用于中低危Ⅱ期结肠癌。

　　4、对于70岁及以上患者：在5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案基础上添加奥沙利铂尚未证明获益。

　　5、对于Ⅱ、Ⅲ期结肠癌患者：除入组临床实验外，贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、伊立替康、阿柏西普、雷莫芦单抗、瑞戈非尼或者三氟尿苷+tipiracil不可用于辅助治疗。

　　二、 辅助治疗的用药方案和推荐剂量

治疗方案	用法用量
mFOLFOX6方案	奥沙利铂 85mg/m2，IV（静脉输注），D1 亚叶酸钙400mg/m2，IV（静脉输注），D1 5-氟尿嘧啶 400mg/m2，IV bolus（静脉推注），D1；随后1200mg/m2/d×2天（46-48小时内共计2400mg/m2）持续静脉输注 每2周重复
FLOX方案	5-氟尿嘧啶 500mg/m2，IV bolus（静脉推注），每周1次，×6周+亚叶酸钙500mg/m2，IV（静脉输注），每周1次，×6周 每8周1个周期×3个周期； 在每一个周期的第1,3,5周应用奥沙利铂 85mg/m2，IV（静脉输注）×3个周期
卡培他滨方案	卡培他滨 1250mg/m2，1天2次，每3周的第1-14天用药，共计24周
CapeOx方案	奥沙利铂 130mg/m2，静脉输注2小时，D1 卡培他滨 1000mg/m2，每3周的第1-14天用药，共计24周
5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案	亚叶酸钙500mg/m2，静脉输注2小时，每周1次，×6周+5-氟尿嘧啶 500mg/m2，静脉推注（亚叶酸钙输注开始1小时后），每周1次，×6周 每8周1个周期×4个周期
简化双周5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙静脉输注方案（sLV5FU2）	亚叶酸钙400mg/m2，IV（静脉输注），D1 5-氟尿嘧啶 400mg/m2，IV bolus（静脉推注，在亚叶酸钙静脉输注后），D1；随后1200mg/m2/d×2天（46-48小时内共计2400mg/m2）持续静脉输注 每2周重复

　　三、 II期结肠癌危险度评估的原则

　　1、患者/医生应讨论治疗方案潜在的利弊，包括预后。支持治疗的证据、治疗获益的间接证据、治疗相关的死亡率、高危的特征和病人的意愿都应在讨论中体现。

　　2、决定是否进行辅助治疗时，以下因素需要考虑：

　　1）术后检出淋巴结数目（＜12）

　　2）不良预后因素，如组织分化差（排除MSI-H），淋巴管/血管侵犯，肠梗阻，神经侵犯，局限性肠穿孔，切缘接近、不确定或阳性。

　　3）并发其他伴发病和预期寿命

　　3、辅助化疗改善生存率不超过5%。

　　4、Lynch综合征应行MSI（微卫星不稳定性）或MMR（错配修复）检测：

　　1）70岁及以下诊断结直肠癌患者以及符合Bethesda指南的大于70岁患者均应行Lynch综合征肿瘤检测（免疫组化检测MMR或者PCR检测MSI）。

　　2） 所有Ⅱ期患者均应行MMR或MSI检测，因为MSI-H的Ⅱ期患者预后较好，且不会从5-氟尿嘧啶辅助治疗获益。

　　四、 微卫星不稳定性（MSI）影响治疗方案的选择

　　微卫星不稳定性（Microsatellite Instability，MSI）是决定Ⅱ期结肠癌患者是否应用辅助治疗方案的一个重要因素。已有研究证据显示MSI是预后良好的标志，微卫星高度不稳定性（MSI-H）的Ⅱ期结肠癌单独应用5-氟尿嘧啶辅助治疗方案获益较少，甚至会有不良影响。错配修复（MMR）基因突变或者基因修饰（如甲基化）会导致MMR蛋白缺失和MSI。在Lynch综合征患者中已发现MMR基因的生殖系突变MLH1，MSH2，MSH6和/或PMS2或EpCAM，这些突变可以解释2%-4%的结肠癌发病。大约19%的结直肠肿瘤中有体细胞MMR缺失，52%的结肠肿瘤中发现MLH1基因的过甲基化。

　　检测到MSI的肿瘤，按照检测标记物不稳定性的程度分为MSI-H（高度微卫星不稳定）或MSI-L（低度微卫星不稳定）；未检测到此项特性的肿瘤分类为MSS（微卫星稳定）。具有MMR缺失（dMMR）状态的患者在生物学上与MSI-H属于同一群体。

　　PETACC-3临床试验的数据显示，Ⅱ期结肠癌中MSI-H特性比Ⅲ期结肠癌更普遍（22% vs.12%，P＜0.0001）。在另一项更大的研究中Ⅳ期结肠癌MSI-H仅为3.5%。这些研究结果提示具有MSI-H（如dMMR）特征的肿瘤发生转移的可能性会降低。

　　事实上，已有大量证据证明，在Ⅱ期结肠癌中，MMR蛋白表达缺失或者MSI-H是预后良好的标志；其中的许多研究同时提示MMR蛋白表达缺失或者MSI-H是预示氟尿嘧啶类单药辅助治疗效果不佳（甚至可能受损）的标志 。

　　鉴于MSI-H的Ⅱ期结肠癌预后较好并且不能从5-氟尿嘧啶辅助治疗中受益，专家组建议所有Ⅱ期结肠癌患者均应行MMR或MSI检测，并且低危的具有MSI-H特征的Ⅱ期结肠癌不应行辅助治疗。需要特别指出的是，对于具有MSI-H特征的Ⅱ期结肠癌，组织分化差不再认为是高危因素。

　　另外，年龄≤70岁的结直肠癌患者和年龄大于70岁但符合Bethesda指南的患者均应行MMR检测以排除Lynch综合征。