重视抗生素耐药现状，个体化抗感染治疗

灵通播报员 · 发表于 2015-12-17 21:27:57

本帖最后由灵通播报员于 2015-12-17 21:30 编辑

第九届“今日之声”重症感染高峰会报道

2015年10月29～31日，由住友制药举办的第九届“今日之声”重症感染高峰会分别在广州、上海和北京举行。三场会议分别由广州医科大学第一附属医院陈荣昌教授和南方医科大学珠江医院曾其毅教授、上海市第一人民医院周新教授、北京医院孙铁英教授和中国人民解放军总医院黎檀实教授担任主席，邀请土耳其海斯特普大学医学院感染病学院的穆拉特·阿科瓦（Murat Akova）教授和中国医科大学附属第一医院陈佰义教授分别围绕耐药背景下的个体化抗感染治疗以及碳青霉烯的恰当使用与中国临床医生进行了分享和交流，现撷取会议精华内容，与广大读者分享。

—— 编者按

“今日之声”重症感染高峰会议北京会场与会专家合影

经验性抗感染治疗之“正确”与“充分”谈

陈佰义教授

纵观抗感染药物发展历史，自1929年起发现青霉素，抗生素治疗至今已近百年。但在救治患者的同时，不得不面对细菌耐药的严峻挑战，并无哪种药物或治疗方案能够经验性地治疗所有感染，因此亟需重视抗菌药物的合理使用。

抗生素治疗的基本原则包括：1、选择正确；2、剂量充分；3、应用及时；4、联合局部病灶控制。而在优化抗生素药物临床应用策略中，最核心的问题是如何将抗感染治疗做到正确和充分。

夯实基本，正确选择抗生素

为进一步提高抗生素选择的正确性，需要临床医师不断培养两方面的能力。一方面，强化个体化评估病原体的能力，将抗感染治疗做到有的放矢。包括①掌握不同感染部位的常见病原体流行病学特征；②选择能够覆盖病原体的抗感染药物。③从病原学角度认识感染性疾病。另一方面，需要培养评估耐药性的能力，做到到位而不越位，为患者提供正确的治疗策略。通过以上两方面的评估，同时参考病情的严重程度共同做出正确的临床决策。

其中药物选择的基本原则：1）抗菌谱合适；2）组织穿透性良好；3）耐药性不高；4）安全性高。包括药物本身、制剂、工艺及杂质等；5）费用/效益比。治疗失败或发生不良反应导致再治疗花费更高。

保证剂量，进一步避免抗生素治疗失败

在选择正确药物后，如何保证治疗疗效？有研究显示，抗生素治疗失败的原因之一即为治疗剂量不足，因此如何保证治疗剂量充分，也需要给予足够重视。

很多病理生理情况会对药物浓度产生影响

1、分布容积（Vd）增加。重症患者出现全身性炎症反应（SIRS）导致内皮损伤和毛细血管渗漏，体液进入血管外第三间隙，造成低血压或休克症状。此时临床医师会给予大量液体复苏，从而分布至间质液，导致Vd增加。对于水溶性抗生素来讲，随着间质容量增加，Vd显著增加。因此，多数重症患者在治疗开始前几日存在低抗生素暴露。澳大利亚Lipman教授的多项研究证实，水溶性抗生素Vd改变显著，有必要使用高于推荐剂量的负荷和维持剂量以便快速达到治疗所需血药浓度，发挥药物应有作用。

2、低蛋白血症。重症患者出现低蛋白血症将导致高蛋白结合类抗生素游离组分增加，从而导致药物被肾脏排出，不能达到有效的治疗浓度。而低蛋白血症在临床并不少见，BMJ杂志发表的一项研究数据显示，约40%重症监护患者基线白蛋白水平低于25 g/L。因而，要关注高蛋白结合率抗生素在低蛋白血症患者中的应用，可能会带来治疗失败的风险。

3、肾脏清除增加（ARC）。该情况常见于重症但血肌酐正常的患者当中，常见于年轻（＜55岁）患者的创伤、脓毒症、烧伤、恶性血液病及胰腺炎等。而肌酐清除率与药物清除率存在一定线性关系，当患者肌酐清除率≥130 ml/min时，或为低剂量的潜在原因，提示需要更高剂量抗生素。

4、心排出量升高。虽然并无研究证实心排量与药物清除间的直接相关性。但随着患者病情好转，心排出量会随之增高，导致重要组织灌注增加，从而药物清除量增加。

5、急性肾损伤。任何肾脏灌注的减少都可能造成急性肾损伤，导致抗生素清除减低，应适当降低抗生素剂量以确保治疗性暴露而非中毒性暴露。不过对于治疗窗宽、多通道排泄及非中~高肾脏排泄比例的抗菌药物在发生轻度急性肾损伤时不必大幅度减少剂量。

6、肾脏替代。抗生素清除依据肾脏替代治疗（RRT）方法和方式的不同有较大变化，理想的抗生素给药方案应根据患者情况及RRT方法和情况从而个体化选择。

7、关注特殊部位感染。其中肺炎是一类重要的感染性疾病，需要考虑抗生素的组织穿透性，同时重视ELF和巨噬细胞对组织穿透性的影响；而重症脓毒症和脓毒性休克时，肝功能衰竭可能降低药物代谢和清除。

对于上述情况的具体对策包括：当面临患者分布容积增加时，需要增加水溶性抗生素的负荷剂量；当肾脏清除增加时，需要增加给药频率来解决低剂量暴露的问题；面临严重的低蛋白血症（≤25 g/L）时，高蛋白结合率抗生素需要增加给药频率；出现肾脏替代时，希望达到基于药物浓度监测的个体化给药；面临高最低抑菌浓度（MIC）病原体导致的感染时，通过增加剂量±延长输注时间±增加给药频率的方式，达到应有的药效动力学指标。

细菌对抗生素敏感性下降

有研究将从ICU与普通病房分离出的菌株进行对比，结果显示在ICU分离出的菌株的MIC值均高于普通病房分离的菌株，同时经过抗生素治疗后的MIC不断向折点靠近。当面临高MIC的情况，如何保证能够预示临床药效学的指标T＞MIC？需要通过增加抗生素剂量、增加给药频率和延长输注时间。

因此，面临患者复杂多变的病理生理变化、药物的药代动力学变化及细菌的敏感性降低，抗菌药物的给药方案极具挑战。总之，耐药性在不断发展并在全球播散，合理的抗菌药物临床管理已势在必行，在耐药时代下更加呼唤抗感染治疗的个体化、多样化！

“今日之声”重症感染高峰会议上海会场与会专家合影

碳青霉烯类药物的合理使用

Murat Akova教授

Murat Akova教授在报告中指出，目前抗生素耐药已成为全球面临的重要问题。2014年12月公布的一项耐药研究报告显示，欧洲和美国每年有5万人死于抗生素耐药问题。如果耐药情况继续发展，至2050年，全世界每年将有一千万人死于抗生素耐药，成为人类健康的“第一杀手”。同时也将造成巨大的经济损失。其中，碳青霉烯类的耐药也已是不可避免的现象，因此需要加以重视，并不断思考在这样耐药时代如何将该类药物进行合理使用，从而发挥更好的作用。

其他类别抗生素使用增加导致碳青霉烯耐药增加，既往碳青霉烯应用史并非筛选耐药株的先决条件

以欧洲疾病预防控制中心（ECDC）公布的数据中抗菌药物使用量最大的意大利为例，该国抗菌药物使用量普遍较大，其中以β内酰胺类中的青霉素类药物用量最大。且随着时间延长，青霉素类药物使用比例不断增加，同时碳青霉烯类药物使用量相对小的情况下，但结果却使碳青霉烯类耐药细菌的增加。2013年公布的抗生素使用数据显示，与2012年相比，也存在类似的现象，即其他类别药物使用增加而碳青霉烯类药物使用并未显著增加的情况下，碳青霉烯类药物耐药的现象却不断增加。

究其原因，从微生物学角度来讲，细菌质粒可以同时编码对多种类别抗生素耐药的基因，而在筛选耐药质粒时，对其他抗生素耐药的质粒或将带有对碳青霉烯类共同耐药的基因，从而筛选出的细菌也将对碳青霉烯类药物耐药。而临床研究结果也证实了这一现象，2007年发表的一项研究显示，青霉素、喹诺酮类及糖肽类等药物的暴露使用，都与碳青霉烯类耐药显著相关；我国一项纳入303例患者的研究也显示，碳青霉烯类耐药菌的发生与万古霉素使用相关。

碳青霉烯类具体用药策略：联合用药及增加剂量并延长输注时间

研究表明对于碳青霉烯耐药的肺炎克雷伯菌，目前最好的治疗方式仍为碳青霉烯类药物的联合方案。其中使用碳青霉烯类的前提是：碳青霉烯类MIC≤8 μg/ml。2014年一项纳入205例患者研究显示，碳青霉烯类为基础的联合方案组患者病死率最低（P=0.018）。

反映碳青霉烯类药物临床疗效的指标为T＞MIC。对于严重的感染来讲，需要达到100%f T＞MIC，甚至达100%f T＞4MIC。DALI研究纳入68个中心384例患者，接受包括美罗培南在内的10个β内酰胺类药物。结果显示，16%患者并未达到基本的50%f T＞MIC的标准，而随着T＞MIC的增加，患者临床疗效更好。此外，研究数据统计了不同抗菌药物达到药效学指标的比例（图1），可见为了达到更高的药效学指标，需要增加抗菌药物剂量。

图1 不同抗菌药物达到药效学指标的比例

根据研究结果（图2）显示，美罗培南不同用药方式将带来不同的药效学结果。其中，美罗培南的最佳使用模式为2 g，q8h，延长输注时间。与常规的1g，8h/次，30分钟输注的模式相比，能够保持血药浓度维持较高水平。

图2 美罗培南不同给药方式的药效学结果

2013年一项研究比较了连续与间断注射β内酰胺类药物对疗效的影响，结果显示，在连续与间断注射的两组患者中，血浆浓度超过MIC的比例具有显著差异（82%对29%，P=0.001）；临床治愈率在两组间也具有显著差异（70%对43%，P=0.037）。

最后，快速、有效的耐药细菌诊断将很大程度地提高临床当中的治疗效率。

综上所述，Murat Akova教授在报告总结中指出：碳青霉烯类药物是治疗ESBL相关感染的良好选择；碳青霉烯耐药细菌的筛选并不一定是由于碳青霉烯暴露所引起的，任何先期抗菌药物的使用都有可能筛选出碳青霉烯耐药菌；而碳青霉烯为基础的联合抗菌药物使用仍是较好的治疗策略；当使用碳青霉烯类药物时，需要关注PK/PD对疗效的影响，延长输注时间和提高剂量可覆盖耐药菌。