吸入抗生素治疗非囊性纤维化性支气管扩张

吸入抗生素治疗非囊性纤维化性支气管扩张
2014-10-26 10:30 来源：丁香园作者：maola_527
支气管扩张是一种呼吸内科的常见病和多发病，极大的降低了患者的生活质量，带来了沉重的社会负担。目前在治疗和管理支气管扩张方面尚缺乏理想的手段。
来自美国弗吉利亚州 Richmond 市 Commonwealth 医学院，Richmond 市儿童医院儿科呼吸专科的 Bruce K. Rubin 综述了应用吸入抗生素治疗非囊性纤维化支气管扩张患者（NCFB）的现状。文章发表在近期出版的 Respiration 杂志上。
引言
支气管扩张的病因是由于气道反复的损伤和阻塞，气管管壁逐渐被破坏形成的。这种破坏的作用逐步累积，最终使得管腔扩张、管壁增厚。而且每一个患者的临床表现也不尽相同，可以从完全没有症状到每天都有各种症状。支扩最严重的症状都是非特异性的，包括：咳嗽、咳痰和乏力感，更加严重的表现包括咯血、胸痛、气短以及运动耐量的下降。
发生支气管扩张的原因很多，总的来说可以归结为感染后损害，宿主防御异常，基因缺陷，先天畸形，机械性阻塞，慢性炎症以及自身免疫性疾病。然而大约有一半以上的患者无法确定病因。恶性循环学说认为是由于宿主对慢性炎症的自身免疫反应（慢性化脓性肺病）破坏气道壁，并使得炎症反应得以维持。
尽管囊性纤维化（CF）不是支气管扩张最常见的病因，但却是研究最透彻的一个。囊性纤维化患者存在先天基因的异常，其肺部存在慢性感染以及持续的炎症反应，最终产生支气管扩张。其肺部疾病的发生以及最终发展为支气管扩张的过程符合恶性循环学说，这也是我们治疗非囊性纤维化支气管扩张（NCFB）患者的一个理论起点。
NCFB 并非 CF 带来的问题
尽管两者症状相似，但是治疗 CF 起效的方法并不一定能够使 NCFB 患者获益。雾化吸入α- 糜蛋白酶不但对 NCFB 患者无效，反而有害，导致急性发作的频率增加以及肺功能加速恶化。另一个主流的治疗 CF 的方法是雾化吸入妥布霉素溶液，然而应用于 NCFB 患者时其结果是令人失望的，与安慰剂比较，患者出现咳嗽、呼吸困难、喘息、胸痛等症状更多。而且对于肺功能也没有改善。
针对 NCFB 的治疗缺乏有效的措施是因为患者之间的巨大差异。由于没有成熟的动物模型，所以基础研究也很有限。而且，患者的人数很少难以得出规律性的结论。与 CF 有确定的诊断标准不同，NCFB 缺乏诊断急性发作的确定标准，因此对于研究结论的解读也很困难。
有人报道过低 FEV1 以及呼吸困难症状与患者死亡率增高之间的关联。可以帮助我们确定患者出现急性加重的因素包括：咳嗽增加、咳痰增多、喘息、运动耐量下降、胸片出现改变以及听诊出现病理性的呼吸音。对于儿童患者的研究也得出了类似的结论，判断出现急性发作主要依靠咳嗽有痰、咳嗽程度加重，其中肺功能所起的作用不大。
治疗
目前，美国还没有批准任何一种专门用于治疗 NCFB 药物，然而从实际的角度上来讲，又必须给予患者治疗。从恶性循环假说的角度出发，炎症是 NCFB 发生发展的关键因素。治疗上我们常规给予患者抗生素，因为不断有证据表明细菌在触发和维持炎症上起了重要的作用，并且细菌负荷与气道以及全身炎症直接相关（尽管这一点与临床转归不一致）。
CF 患者肺内的微生物环境近年来被逐渐认识清楚，似乎 NCFB 患者肺内应该有类似的微生物。NCFB 患者通常定植有铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌以及卡拉莫它菌，是否还有曲霉菌和非结核分枝杆菌目前还不明确，但是有证据提示依然可以偶尔检测到。
Lady Windermere 综合征则是一个例外，这和 CFTR 基因变异高度相关。单一细菌在 NCFB 发病中的作用还不清楚。大约有 25% 的 NCFB 患者可以检测到铜绿假单胞菌，这与更多的急性发作、疾病更快的进展以及死亡率增高相关。
一系列使用抗生素治疗 NCFB 的研究规模都很小。阿奇霉素和其他的大环内脂类抗生素是研究较为透彻的抗生素，很多证据都表明这一类抗生素可以提高患者的细菌清除率和改善临床转归。其他无论长期还是短期全身使用抗生素的研究，得到结果都是矛盾的，虽然可以降低细菌负荷可是却不能明确的改善患者的临床预后。
近年来雾化吸入研究的重点就是吸入抗生素治疗 NCFB，但是早期的研究依然是矛盾的，主要是与 CF 患者相比，NCFB 患者的获益要少于预期。
雾化吸入高浓度抗生素
吸入治疗给药的好处非常明显。然而限制雾化给予抗生素治疗 NCFB 的难点在于，如何在肺内安全的达到有效治疗浓度。雾化器技术的改进提高了给药的效率，与传统雾化器相比，新型雾化器大约只需要 10% 的药量就可以达到相同的效果。
新的吸入装置，如 eFlow ®(PARI Pharma GmbH,Munich,Germany),I-neb AAD(Adaptive Aerosol Deliveryhilips Respironics, Chichester, UK) 和 AKITA APIXNEBTM&FOXTM(Vectura, Chippenham, UK) 等在特定的情况下可以达到 70% 的输送效率。
药物的设计也在不断的改进之中，用于雾化吸入的配方要求能够与气道上皮细胞相容，并且穿透到感染的痰液中，避开免疫系统的清除，直至达到治疗效果。通常选择浓度依赖型抗生素，即提高 AUC/MIC 就可以增强杀菌效果，这样可以在气道内达到较高的浓度而不产生相应的全身副作用，防止耐药菌的产生。
在研的雾化治疗 NCFB 的抗生素
治疗 CF 的新剂型和新的用于雾化给药的抗生素，对于 NCFB 的效果正研究中。
妥布霉素
雾化吸入妥布霉素治疗 CF 已经研究的比较清楚了。目前妥布霉素有水溶液可用于雾化以及干粉吸入制剂。它也是吸入治疗 NCFB 研究最多的一个药物，这与铜绿假单胞菌感染率最高是一致的。吸入妥布霉素用于 NCFB 患者时，无论是否联合使用其他抗生素，都可以减少培养出细菌的密度，但是却无法提高患者的肺功能和生活质量评分。
在一项开放标签、非对照研究中，经过三轮治疗后患者的症状和生活质量评分均有改善。所有关于吸入妥布霉素的研究均报道患者不能够很好的耐受这种药物。
氨曲南
雾化吸入氨曲南已被批准用于治疗 CF 相关肺部疾病。但目前氨曲南用于 NCFB 的研究很少。AIR-BX1 和 AIR-BX2 的研究结果发表于 2013 年，无论是患者的症状评分还是急性发作的时间间隔都没有获得明显的改善。
粘菌素
雾化吸入粘菌素最初是用于 CF 治疗的研究，也用于治疗呼吸机相关性肺炎，对于 NCFB 来说，研究的并不多。尽管患者对粘菌素的耐受性很好，但还没有哪一个研究得到了令人印象深刻的重要结果。关于粘菌素最合适的剂量也没有定论，因为吸入粘菌素的药代药效动力学还不清楚。而且吸入粘菌素没有获得 FDA 的批准，属于超范围用药。
在一个针对 NCFB 的研究中，粘菌素可以改善患者的生活质量，但是这个研究是回顾性的。在另一个研究中，改善生活质量是一个次要终点。有一个研究报道吸入粘菌素可以延缓患者 FEV1 的下降，但是其他的研究则没有得出类似的结论。每一个使用粘菌素的研究均报道可以延长患者再次急性发作的时间。
庆大霉素
有关庆大霉素吸入治疗 NCFB 的研究很有限，但是早期的研究均提示可以获益。一项为期一年的研究发现使用庆大霉素吸入治疗 NCFB 可以降低患者痰液中的细菌密度，炎症标志物的水平，以及提高患者的运动耐量以及生活质量。
环丙沙星
环丙沙星是目前用于雾化吸入治疗 NCFB 研究最为活跃的药物，因为早期得到的有效结果以及药物本身有不同的剂型可供选择。ORBIT（每天一次吸入治疗支气管扩张实验）试验对了环丙沙星的脂质体的疗效进行了探讨。主要包括两种剂型：ARD-3100，一种脂质体配方，ARD-3150，是将 ARD-3100 和未包裹的环丙沙星混合的双相释放剂型。
ORBIT-1 是一项ⅡB 期研究，提示脂质体环丙沙星可以减少患者痰液中的铜绿假单胞菌生长，而且药物的耐受性很好。另一项ⅡB 期研究，ORBIT-2 显示出环丙沙星吸入制剂拥有相似的有效性和可耐受性，可以延长了再次急性发作的时间间隔。
ORBIT-3 和 ORBIT-4 都是Ⅲ期研究，将对慢性感染铜绿假单胞菌的 NCFB 患者从吸入药物到再次急性发作的时间间隔，安全性以及有效性进行研究。
拜耳公司开发的用于治疗 NCFB 的环丙沙星干粉剂型使用了 PulmoSphereTM 技术。一项Ⅱ期研究提示每天两次，28 天一个疗程可以有效减少患者的细菌负荷。与 ORBIT 只是针对铜绿假单胞菌的监测不同，另一项研究则追踪所有的微生物，发现环丙沙星干粉剂型对粘液中的铜绿假单胞菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、以及卡拉莫它菌均有效。另两个Ⅲ期研究 RESPIRE1、RESPIRE2，正在研究环丙沙星干粉剂的有效性和安全性。2014 年春天，FDA 批准了这一配方剂型可单独用于治疗 NCFB。
左氧氟沙星
Pulmatrix 公司（Lexington, Mass., USA）正在开发一种基于 iSPERSETM 技术（使吸入的小颗粒更容易被吸入和释放）的左氧氟沙星干粉剂型。目前正处于临床前的研究阶段，治疗的目标人群是 CF 和 NCFB 患者。2014 年的呼吸系统给药方式大会上展示了这一药物最新的信息，包括其功能、吸入有效性和安全性。
阿米卡星
使用阿米卡星脂质体来治疗铜绿假单胞菌感染的 CF 患者，以及非结核分枝杆菌感染的患者都取得了确定的疗效。现在正在进行针对 NCFB 的Ⅲ期研究。
抗生素增敏剂
通过增加分子基团来增强抗生素活性、增加在肺内停留的时间以及减少细胞毒性一直都是研究的热点。许多临床前期研究都是针对 CF 的，然而这些方法也可以用来治疗 NCFB。
在治疗细菌感染尤其是铜绿假单胞菌感染时，人们发现特定的金属也具有抗微生物的活性。体外研究发现铋可以干扰细菌的生物被摸形成，将其与妥布霉素包裹在同一个脂质体中，可以增加对普通呼吸道微生物的抗炎作用。这一配方可以穿透 CF 患者的痰液，靶向性更好，在更低的浓度下就可以发挥抗菌作用。
另外，其对生物被膜的作用，它可以破坏细菌的群体效应、打断信号分子的产生以及减少毒力因子的释放。
采用 CF 患者痰液进行的体外研究发现，镓可以破坏细菌的铁代谢从而防止形成生物被膜，延迟铜绿假单胞菌的生长。与单用庆大霉素相比，庆大霉素和镓包裹的脂质体对 CF 患者痰液中已经形成生物被膜的铜绿假单胞菌具有更强的抗菌活性。
脂质体配方可以更适于雾化吸入，这一点在治疗 NCFB 上尤其具有吸引力。由于提高了输送效率，减少了最终产品的细胞毒性，使得抗生素的剂量得以减少。剂量减少可以改变表面的溶酶体酶，比如使其聚乙二醇化（PEG 化），从而避免了免疫系统的识别，减少了药物的清除。
联合使用抗生素也是一个活跃的研究领域，联合的好处在于可以提高抗菌谱活性，增强给药的有效性，产生协同作用，减少每一个药物的剂量。体外实验中联合使用磷霉素和妥布霉素对 CF 和 NCFB 患者呼吸道的常见菌群具有抗菌作用。对可以形成生物被膜的铜绿假单胞菌也具有协同作用。
雾化吸入阿米卡星和磷霉素，可以在呼吸机相关肺炎患者体内达到足够的浓度，然而其确实的临床效果却没有被报道过。在体外实验，老鼠模型以及一项临床前实验中，粘菌素和妥布霉素联合使用显示出了对 CF 患者具有协同作用。
不容乐观的抗生素耐药现状
通过雾化给药，可以使得近端气道的抗生素浓度大大超过其他给药途径。这样做的优点是可以令 AUC/MIC 更高从而抗生素的效力更强，可以抑制通过主动外排机制产生的细菌耐药。不幸的是吸入抗生素在肺内的分布是不均匀的，药物浓度在肺内逐渐变化，越是远端气道药物浓度越低。长时间的亚治疗剂量的抗生素暴露会使细菌产生适应并且诱发耐药。
现在大家普遍认识到 CF，NCFB 以及其他慢性感染患者的病原菌都可以产生生物被膜。被膜除了能够保护细菌、对抗抗生素外，还可以使得细菌通过侧向交换基因，增加产生耐药的几率。
CF 患者肺内的内环境现在研究的比较透彻，尤其是在诱导产生抗生素耐药方面。在治疗 CF 患者时，鲜有妥布霉素耐药的报道，但通常在停止治疗几个月后这种作用就消失了。也有报道说一天两次使用氨曲南会诱发细菌耐药，改为一天三次则不出现细菌耐药。关于粘菌素诱发细菌耐药的报道则更为少见。
尽管到目前为止还没有吸入抗生素治疗 CF 患者诱发细菌耐药的研究，但是人们还是担心吸入疗法使用的规模扩大后会增加细菌产生耐药的几率。我们都知道 CF 和非 CF 患者肺内的抗生素环境不同，尤其是对氨基糖甙类和氟喹诺酮类药物，这也许会带来细菌的选择压力。研究 NCFB 患者的结果与 CF 类似，包括停止治疗后产生耐药的可能性会下降。
讨论
由于 NCFB 的高发和带来的社会负担促使人们研究其流行病学、病因学以及有效的管理措施。目前已经明确的是 NCFB 在很多方面都不同于 CF，因此许多在 CF 治疗上行之有效的办法直接应用到 NCFB 患者身上不但效果不好，而且可能适得其反。
抗生素治疗急、慢性感染的效果因人而异。然而在治疗之后可以减少患者细菌的负荷，并且改善生活质量相关症状，例如咳嗽、咳痰等。
目前还没有哪一种抗生素或者哪一种给药途径显示出更好的效果。人们对于雾化给药的研究兴趣日渐增加的原因是因为其给药更为便利以及副作用更少，但不可否认的是，在 CF 治疗上取得的成功让大家对吸入疗法更有信心。
技术的进步以及新药物的开发使得新的治疗方法取得了初步的效果，其中不同配方的环丙沙星和阿米卡星已经开始了Ⅲ期研究。改进吸入配方的妥布霉素更加容易被患者耐受，并且已经开始了前期临床研究。目前推断这种治疗的疗效和疗效 / 费用比还为时尚早。

这种优质帖要多点就好了