[CMIT2015]李凌：降胆固醇药物的强度、量效关系与安全性对比

阅读模式 · 发表于 2015-12-14 14:30:11

[CMIT2015]李凌：降胆固醇药物的强度、量效关系与安全性对比

他汀类药物是临床上常用的降脂药物，这类药物可以预防心血管事件，而且耐受性良好。然而，与所有的药物一样，他汀类药物也可能产生副作用。近期，来自郑州大学第一附属医院心血管内科的李凌教授在冠心病学科交叉暨介入治疗大会（CMIT2015）上做了题为“降胆固醇药物的强度、量效关系与安全性对比”的精彩报告。

他汀强度与量效关系

他汀是目前临床降脂治疗中应用最为广泛的降脂药，那他汀药物具有哪些特点呢？STELLAR研究对2268例患者进行了为期6周的治疗，分别使用瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀及普伐他汀治疗，观察受试者LDL的降低情况。结果显示，瑞舒伐他汀10 mg能够使患者的LDL降低46%，20 mg使LDL降低50%，其他药物也有良好的降脂疗效。

他汀的作用机制是抑制HMG-CoA还原酶活性，使得肝脏的胆固醇合成减少。瑞舒伐他汀的优势在于其药物分子有最多（四个）的结合位点，能够与更多的HMG-CoA还原酶结合，更有效的发挥降脂作用。随着他汀的发展，其降LDL-C的效力也在增强，辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀与瑞舒伐他汀剂量的增加都能带来相对明显的血脂降低，其中以阿托伐他汀与瑞舒伐他汀最为明显。2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家共识也推荐阿托伐他汀与瑞舒伐他汀最为强效临床降脂药物，例如瑞舒伐他汀5 mg即可使LDL-C下降41%，20 mg可使LDL-C下降55%，临床常用剂量为10 mg；阿托伐他汀也有很好的效果，这两种药物均是临床常用的降脂药。

VOYAGER研究是一项大型荟萃分析，共分析了37项周期＞4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究，旨在探讨三种他汀药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者血脂达标之间的关系。结果发现不同他汀都能够使LDL-C降低，但瑞舒伐他汀的疗效最为明显。因此，ACC/AHA指南明确了不同他汀的治疗强度，将他汀药物分为高强度他汀、中等强度他汀与低强度他汀：

他汀“6原则”是指在首次使用他汀以后，加倍他汀用量也只能使LDL-C下降6%左右，这决定了难以通过提高剂量达到强化降脂的效果，进一步降低18%的LDL-C需要原有剂量的8倍剂量，可能使降脂药的不良反应增加，所以临床医生如何选择他汀才是最重要的。此外，起始剂量他汀的降脂效应已经决定其82%的最大效益，起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子，这要求医生在初始治疗中就开始采用强效他汀。

安全性对比

肝脏损伤

临床应用他汀后常见的问题包括转氨酶升高、急性肝损伤、肝衰竭与自免肝等情况。应用他汀后无症状转氨酶升高具有剂量依赖性，而且是类效应，即不论使用哪类他汀，都会出现这种情况，发生率为0.1%~3%；有临床意义的急性肝损伤很罕见，在与其他降脂药（依折麦布）联用时可能出现；爆发性肝衰竭也极其罕见，发生率为0.2/百万；个别报道称患者出现自免肝。因此学者们认为他汀相关肝损伤与剂量增加有关系，所以在治疗中尽量避免通过增加剂量来实现更好的降脂效果。2003年发表于《Am J Cardiol》的一项研究显示，瑞舒伐他汀剂量增加后对ALT无明显影响。

肌病

肌病是指任何获得性或遗传性骨骼肌疾患，引起的近端肌肉无力，伴随着难以从椅子上坐起或上肢抬举过头部；他汀引起的肌病起病时间从应用他汀后的数周到2年。这类疾病包括肌痛（肌肉症状，但无血清磷酸肌酸激酶升高）、肌炎（肌肉症状伴有CK升高）、肌溶解（骨骼肌损伤，伴有骨关节成分释放内血浆，CK水平显著升高，通常大于正常上限的10倍，肌酐升高），但也有患者发生肌炎和肌溶解但无血清肌酶升高。

关于他汀相关肌病的流行病学资料很少，在临床实践中，肌溶解的发生率是0.44/1000•年，肌痛的发生率可达9%~20%。他汀肌病是剂量依赖的，当同时使用减慢他汀代谢的药物时，肌病的发生风险就会增加。体育锻炼似乎可以增加服用他汀患者的肌病，发生率可占使用他汀者的25%，出现肌肉疲乏、无力、酸痛和痉挛，但是易被患者和医师忽视。

肾毒性

现有他汀药物均无明显的肾毒性。严重肾功能不全是他汀相关性肌病（如横纹肌溶解）的易患因素之一，同时他汀所致的急性肾功能衰竭又常常与横纹肌溶解导致急性肾小管坏死密切相关。对大规模随机对照试验结果进行荟萃分析时，一般不将急性肾功能衰竭列入他汀相关的不良事件。临床试验结果表明，他汀药物不会增加急性肾功能衰竭发生的风险。美国FDA不良事件报告系统的数据库资料显示，约每100万服用他汀药物治疗1年的患者中有0.3~0.6位患者发生肾衰竭。FDA及新药申请局数据表明，现有他汀药物均无明显肾毒性。

有报道显示瑞舒伐他汀应用可伴随蛋白尿增加，后研究证实此种蛋白尿具有一过性特点，美国脂质协会肾脏病专家认为尚无确凿证据证实他汀与蛋白尿之间存在因果关系。有研究认为，他汀可抑制肾小管对蛋白质的重吸收，因此导致了蛋白尿的发生。

新发糖尿病

2010年发表于《柳叶刀》的荟萃分析纳入了13项大规模临床研究，其结果发现他汀治疗组新发糖尿病风险为4.89%，对照组为4.5%。研究者认为他汀药物使新发糖尿病的风险增加9%，是一种类效应，但是受试者使用他汀后的整体冠脉事件减少，获益较大，因此新发糖尿病风险不能改变医生在中、高危患者中使用他汀的决心。

药物相互作用

CYP450 3A4是他汀（阿托伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀）发生药代动力学相互作用的重要部位，同时也是常见降压药、降糖药、抗心律失常药、抗抑郁药等众多临床药物的代谢位点。患者在服用他汀的同时可能使用多种药物，此时可能出现某些他汀相关的副作用，例如肌痛，而瑞舒伐他汀不依赖CYP450 3A4代谢，所以潜在的药物相互作用会减少。