时间药理学

时间药理学（chronopharmacology）又称时辰药理学, 是自20世纪50年代开始研究近年来得到迅速发展的一门边缘学科，它属于药理学的范畴，也是时间生物学（chronobiology）的一个分支。主要包括两方面：（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应；（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。运用时间药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效，降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。
3.1 需早上或上午使用的药物
3.1.1糖皮质激素人体激素分泌呈昼夜节律性变化，分泌的峰值在早晨7~8时，将1天的剂量于上午7~8时给药或隔日早晨1次给药，可减轻对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制，减轻肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果，从而使连续服用激素而产生的副作用降到最低点。风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀,僵直和握力下降等症状,以早晨最为严重;此时人体的免疫反应最强,最好在凌晨4~5点钟服用激素。
3.1.2需高血压药人的血压在1天24小时中大多数呈“两峰一谷”的状态波动，即9~11时、16~18时最高，从18时起开始缓慢下降，至次日凌晨2~3时最低。故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。高血压患者以7时和14时2次服药为宜，使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合，1天服用1次的控释制剂多在7时给药。α受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪因会引起体位性低血压，故常在睡前给药。
3.1.3抗心绞痛药 心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午6~12小时，而治疗心绞痛药物的疗效也存在昼夜节律性。钙拮抗剂、硝酸酯类、β受体阻滞剂在上午使用，可明显扩张冠状动脉，改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。所以心绞痛患者最好早晨醒来时马上服用抗心绞痛药。阿司匹林于早晨服用时，在上午时间段内血浆药物浓度更高,对治疗缺血性心脏病有效（阿司匹林用于预防血栓形成，宜晚上顿服）。
3.1.4 抗抑郁药 因抑郁症有暮轻晨重的特点，故5-羟色胺再摄取抑制剂氟西汀、帕罗西汀等需在清晨服用。抗焦虑药黛力欣，治疗小儿多动症的哌甲酯均有轻度兴奋作用，亦应在早晨服用。
3.1.5需组胺药 7时给赛庚啶疗效可维持15~17时，而17时给药疗效仅有6~8小时，氯苯那敏、氯雷他定等也是在早晨用药最好。但需注意抗组胺药有嗜睡的副作用，驾驶员、高空作业人员等还是在睡前服用安全。
3.1.6利尿剂氢氯噻嗪7时服用效果好，呋塞米10时服用作用强。
3.1.7需肿瘤药肿瘤细胞和正常细胞具有不同的生物钟，肿瘤细胞在10时生长最旺盛，第2个生长高峰在22~23时，而正常细胞在16时生长最快。因此，在上午10时或午夜22~23时进行化疗，对肿瘤细胞的杀伤力最高，对正常细胞受损率最低。
3.1.8 降血糖药  糖尿病患者在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性，在早晨有峰值（即黎明现象）。凌晨四点，人体对胰岛素最为敏感，此时给予低剂量的胰岛素，也可达到满意的降糖效果。上午8时可口服强而持久的降糖药物，使药效与体内血糖浓度变化相适应。
3.1.9 治疗心衰  心衰病人对强心苷的敏感性以凌晨4点最强,此时的药物作用比其他时间约高10~20倍，若此时仍按常规剂量服用,极易中毒。（最近发现:暴风雨天气或气压较低时,也会使这类药物的毒性增强）
3.2 下午或晚间使用的药物
3.2.1 抗癌治疗 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素,若上午用药则易出现发热,寒颤和头痛等严重的副作用；如改在晚间用药,则副作用几乎不发生；疗效不减；晚期疼痛严重的癌症病人,使用止痛药的时间也又规律；人的痛觉以上午最为迟钝，而午夜至凌晨最为敏感，故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳。
3.2.2 平喘药 哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小，凌晨0~2时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。而凌晨0~2时哮喘患者对乙酰胆碱和组胺最为敏感。故平喘药应q8h使用，保证在睡前服用1次。如茶碱缓释片（舒弗美）、博利康尼、孟鲁司特。
3.2.3 他汀类调血酯药 该类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶，而阻碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更有效。如：辛伐他汀、氟伐他汀等。
3.2.4 铁剂补血药 铁剂在19时服用与7时服用相比较，其吸收率可增加1倍，疗效增加3~4倍，患者晚饭后服0.3~0.6g，常可获得满意的效果。
3.2.5 轻泻剂 治疗便秘的温和泻药如比沙可啶、酚酞、液体石蜡等，服药后8~10小时才见效，均需在睡前给药，次日早晨排便，符合人体的生理习惯。
3.2.6 催眠药 起效快的，如水合氯醛，需临睡时服用；起效慢的，如苯二氮卓类，需睡前半小时服用。
3.2.7 治疗胃溃疡 西米替丁(H2受体阻断剂):空腹服用吸收快，抑制胃酸分泌作用出现早，与食物中和胃酸相重合；改用全天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多)；奥美拉唑(质子泵抑制剂)睡前顿服可克服“夜间酸突破”现象。
3.3空腹或饭前使用的药物
3.3.1 降血糖药糖尿病患者进餐后血糖值更高，达到峰值，为了控制餐后高血糖，降糖药需在餐前半小时服用。磺脲类通过刺激胰岛β-细胞释放胰岛素，并抑制胰岛β-细胞分泌高血糖素，经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用，所以宜在饭前30分钟服用。如格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮。一日服用1次的降糖药，如格列美脲、罗格列酮等，则宜在早餐前半小时服用。非磺酰脲类促胰岛素分泌药（瑞格列奈、那格列奈）在口服后30~60分钟达到血药峰值，使进餐开始15分钟内胰岛素分泌明显增加，应在主餐进餐时服用。α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖与食物中的碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用或与第一口主食咀嚼服用。
3.3.2消化系统药物人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，至20时左右急剧升高，22时达到高峰。质子泵抑制剂可抑制胃酸分泌，服药后2~5小时达到峰值，常在早晨空腹服药，如需2次的则在20时加服1次。为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，如促胃肠动力药多潘立酮、莫沙比利；胃肠解痉药阿托品、溴丙胺太林；助消化药多酶片、乳酸菌素；胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶铋、洁维乐，空腹服用可使药物充分作用于胃粘膜，但需注意的是这类药需在酸性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜，与制酸药合用时，应间隔1小时服用。
3.3.3需菌药物 在14时给予庆大霉素，与其他时间相比，其肾内血药浓度最高，肾毒性最强，故应避免在此时用药。青霉素皮试阴性率在7~11时最低，23时最高，所以在夜间做皮试，要警惕发生过敏性休克的可能。多数抗菌药物的吸收均受食物的影响，空腹服用吸收迅速，生物利用度高，药物通过胃时不被食物稀释，达峰快，疗效好。如青霉素类、头孢菌素类、喹诺酮类、大环内酯类、抗病毒药伐昔洛韦。肠溶片均需空腹用药，以使药物快速进入肠道崩解吸收。当药物对胃肠道有刺激作用而食物又可影响其吸收时，如依替磷酸二钠，可在两餐饭之间或睡前服用。抗结核药利福平、乙胺丁醇、异烟肼等抗结核药物以早晨餐前1次顿服疗效最好。
3.4 需餐后服用的药物
3.4.1 刺激性药物主要是对胃肠道粘膜有刺激损伤，易引起胃肠道反应的药物，如易诱发溃疡的非甾体抗炎药阿司匹林、奈普生 ；由于进食可引起胃酸分泌增多，故制酸药亦需餐后2小时嚼服，如铝碳酸镁、胃舒平。
3.4.2 餐后服用可使药物的生物利用度增加 如VitB2，苯妥英纳、氢氯噻嗪、螺内酯等。
3.4.3 双胍类降血糖药 双胍类降血糖药通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降低血糖的效果，对肥胖的糖尿病患者尤为适合，宜饭后服用。如苯乙双胍(降糖灵)、二甲双胍(苯甲福明)。
4、其他  一般未特别强调需餐前或餐后服用的药物，均可餐后半小时服用。应按照药物的时辰药理学特性，选择最佳的服药时间，尽量间隔8小时，如早上、下午、晚上三次给药，以达到平稳的血药浓度，可靠的药物疗效。
时间药理学与临床实践相结合产生时间治疗学（chronotherapy）。在激素治疗、免疫和化疗等领域已有许多研究报道，并取得了一定的效果。与常规给药方法不同，时间性治疗是根据机体生理、生化和病理功能表现的节律性变化，以及药物在体内的代谢动力学特黑色征、靶器官的敏感性节律等，制定出合理的给药剂量和给药时间，以获得最佳疗效和最小毒副作用。时间药理学的客观性虽已得到到证明，研究的进展也相当迅速，并积累了大量的资料，但对其一般规律特别是机制的阐明，还有待于进一步深入。

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