不容忽视的问题皮质类固醇诱导的骨质疏松

皮质类固醇（GC）有显著的抗炎和免疫抑制作用，临床应用十分广泛，是治疗风湿、肾脏、呼吸、消化、皮肤等疾病的常用药物，但长期应用会产生不良影响，其中GC相关骨质疏松（GIOP）可能最受关注。

    GIOP在国外一直受到临床医师的高度重视，而在国内，很多临床医师在应用GC时更多关注预防感染、高血糖、脂代谢紊乱、水钠潴留、胃肠道毒性等方面，对GIOP认识存在误区或重视不够。GIOP作为最常见的继发性骨质疏松，可导致椎体、肋骨、髋部等多部位骨折，严重影响患者生活质量，增加社会负担，需要临床医师给予足够重视。

    本文从临床特点、监测及治疗方面，结合一些临床医师的问题对GIOP进行介绍。

    发病机制

    GC具有抑制成骨和促进骨吸收作用。它对成骨的抑制主要通过直接抑制成骨细胞作用，抑制胰岛素样生长因子-1、睾酮生成，以及促进成骨细胞和骨细胞凋亡来实现；促进骨吸收则通过减少促性腺激素分泌，降低雌激素及雄激素水平、升高甲状旁腺素水平来实现。此外，GC还减少肠道钙吸收，增加尿钙排泄，导致甲状旁腺素水平升高，进而增加骨吸收（见图）。临床特点

     GC在抑制成骨同时还可促进骨吸收。GIOP具有发病早、程度重、可逆的特点。

    发病早，骨量丢失快，且与GC剂量呈正相关

    GC治疗导致骨量丢失在用药之初6～12个月即出现，且以代谢活跃的小梁骨为著。早在1990年,一项前瞻性研究即显示，平均每日服用泼尼松21 mg，第1年内患者腰椎骨量减少高达27%。随后研究显示，GIOP骨量减少在用药第1年最为突出，随后每年减少约3%。可见，应用GC早期就应对患者骨量进行及时监测和干预。

    在剂量方面，大剂量GC骨量丢失更为显著。2000年一项研究对服用GC18年以上患者骨折风险进行分析发现，随激素用量增加，长骨、椎体及髋部骨折风险均呈递增趋势。

    对GIOP而言，GC没有安全剂量

    在中国，很多医师对GIOP的认识始于2003年的SARS，当时一些患者由于过度应用GC出现股骨头坏死。当大剂量GC（泼尼松≥1 mg/（kg·d）与骨质疏松关系明确后，为避免GIOP发生，部分医师尝试给予患者中小剂量激素治疗，但即使如此，患者也会出现骨量下降。研究表明，每日服用＜2.5 mg泼尼松、累积18年，椎体及所有非椎体骨折风险均较对照组显著升高。1995年一项针对吸入GC治疗哮喘及口服GC患者的研究显示，19例吸入激素患者骨量虽然高于全身用药者，但较正常人显著下降。

    大量数据表明，对于GIOP而言，GC没有安全剂量，骨质疏松的发生与GC累积剂量有关。

    GIOP患者较原发性骨质疏松者更易发生骨折

    骨折是骨质疏松的严重后果。而GC的使用是独立于以往骨折史和骨矿物密度（BMD）的重要骨折危险预测因素。在口服GC3～6个月内，骨折危险性即显著增加，且与基础疾病、年龄及性别无关。

    GC日剂量与骨折危险性相关，当泼尼松≤5 mg/d时，椎体和髋部骨折危险性约为20%；≥20 mg/d时，椎体和髋部骨折危险性升至60%；随着GC剂量增加，其他部位骨折发生率亦显著增加。在骨量相等的前提下，GIOP患者较原发性骨质疏松患者更易发生骨折，这一点尤其需要注意。

    激素停用后骨量可以恢复

    对GIOP患者的研究显示，当停止摄入GC后，在初始6个月内骨量恢复不显著，6个月后骨量明显恢复，但已经发生的GIOP相关骨折无法恢复正常，这提示了应用GC期间预防GIOP及相关骨折的重要性。

    GIOP上述特点不容忽视，对于应用GC患者，应在治疗初始阶段进行危险因素筛查，并监测用药后患者骨量改变。


  图 GIOP发病机制 LH（黄体生成素），FSH（卵泡刺激素），PTH（甲状旁腺素）

    诊断及高危人群筛选

    美国风湿病学会（ACR）在2001年针对GIOP的防治指南中提到，对于开始使用（或治疗开始后不久）GC(>7.5 mg/d)和长期(>6个月)接受GC治疗的患者，无论是否有骨质疏松性骨折，都应进行双能X线骨密度检测，根据结果决定下一步治疗。

    对于存在GIOP骨折因素的患者，如有轻中度创伤引起的骨折史、骨质疏松症或髋部骨折家族史、体重较轻、运动性闭经、老年人每年体重减轻>1%、身高减少或驼背、引起继发性骨质疏松症的药物或引起继发性骨质疏松症的疾病，更应积极诊治。

    干预

    在GC应用之初的数月骨量丢失最迅速，骨折风险增加，发生骨折时的骨密度往往高于绝经后骨质疏松患者，因此需要积极干预。

    一般干预

    由于已证实目前没有对骨骼安全的GC剂量阈值，临床医师应尽量减小剂量、缩短疗程，在可能情况下，尽量以局部给药替代全身用药，在必要时应选择短期大剂量GC治疗，其安全性优于长期小剂量治疗。同时鼓励患者进行适度负重运动，改善生活习惯，戒烟限酒，并避免跌倒。

    此外，长期应用GC的患者应同时补充钙及维生素D。部分患者钙吸收减少，应增加钙摄入，并需每日联用钙剂和维生素D。ACR建议长期服用GC的患者每日摄入钙元素和维生素D总量（包括食物来源）分别为1000~1500 mg和800~1000 IU。活性维生素D效果优于普通维生素D，每日所需剂量为0.25～0.5 μg。活性维生素D会增加高钙血症或高钙尿症风险，用药时应注意。

    钙剂和维生素D作为预防GIOP的基本要素必不可少，但仅依靠钙及维生素D并不能有效改善骨量丢失，对于高危人群，还需进一步药物治疗。

     药物治疗

    GIOP与原发性骨质疏松的治疗药物有很多相似之处，可分为两大类：骨吸收抑制剂，如双膦酸盐、性激素替代治疗及降钙素；骨形成促进剂，如甲状旁腺素等。

    双膦酸盐 双膦酸盐通过与骨骼中羟磷灰石结晶结合，抑制结晶吸收、聚集和骨形成，同时促进破骨细胞凋亡，从而治疗骨质疏松。

    扎格（Saag）等于1998年观察477例接受GC治疗患者发现，同时口服阿仑膦酸钠10 mg/d，48周后患者腰椎骨密度提高2.9%，而安慰剂组下降0.4%，同时治疗组股骨近端骨密度也显著提高，椎体骨折率亦低于对照组。此外，多项随机对照试验（RCT）证实，双膦酸盐可显著提高服用GC患者腰椎及股骨近端骨量，并降低椎体骨折发生率。ACR2001年GIOP指南建议，对于长期应用GC患者，如果骨密度T值<-1，应将双膦酸盐作为一线用药。

    双膦酸盐的主要副作用是上消化道刺激，为避免出现消化道症状，服药后半小时内患者应保持上身直立。此外，近年来偶有关于应用双膦酸盐后发生颌骨坏死的报告，一些医师也因此对使用双膦酸盐产生一定顾虑。随着病例不断积累，研究者发现双膦酸盐相关颌骨坏死主要发生于骨髓瘤、乳腺癌及前列腺癌的化疗患者中，而在骨质疏松人群中，颌骨坏死发生率并未因服用双膦酸盐而升高，因此不需过于担心。

    降钙素 降钙素类药物除具有抑制骨吸收作用外，还能减轻急性骨折引起的骨痛。在增加骨量方面，降钙素能提高腰椎骨密度，对股骨骨密度并无改善；但荟萃分析显示，降钙素无降低骨折风险的作用。因此，降钙素被作为患者无法耐受双膦酸盐时的二线用药。

   

    激素替代治疗 回顾性研究表明，绝经后女性在服用皮质类固醇（GC）的同时，联用雌激素能增加骨量，但临床研究发现绝经后女性应用雌激素可能增加罹患乳腺癌、卒中及静脉血栓的风险，因此不作为治疗GC相关骨质疏松（GIOP）的一线用药。随机对照试验（RCT）证实，对于男性激素水平低下者，补充睾酮能有效增加骨量，但对于骨折发生的预防作用还有待探讨。

   

    甲状旁腺素 甲状旁腺素同时促进成骨和骨吸收，但间断用药对成骨的促进作用更明显。

    有关甲状旁腺素在GIOP治疗中的研究较少。2007年一项研究纳入428例接受GC治疗的患者，患者被分别给予阿仑膦酸钠或甲状旁腺素治疗，18个月后两组患者骨量及非椎体骨折情况并无差异，但甲状旁腺素治疗组的椎体骨折发生率显著低于双膦酸盐组，这提示甲状旁腺素有可能在GIOP治疗中占有一席之地。

    此外，限盐饮食和噻嗪类利尿剂能减少肾脏失钙，可作为辅助治疗。

    总 结

    GC诱导的骨质疏松具有发病早、骨量丢失快、骨折风险高的特点，临床上需要给予高度重视。对于应用GC的高危人群，应及时补充钙剂和维生素D，通过监测骨密度变化，及时调整治疗，以双膦酸盐为一线用药，性激素替代、降钙素和甲状旁腺素作为二线药物，合理应用GC，进行患者教育，是降低GIOP和相关骨折发生率的关键。

短期小剂量应用还是安全的。
就是不知道间断（1个月 或者 几个月 或者 1年）多次应用会不会也出现骨质疏松

学习了，谢谢楼主分享

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