关于“常见严重药品不良反应判定评价标准”征求意见的通知

监测与评价综〔2009〕213号       


关于“常见严重药品不良反应判定评价标准”
征求意见的通知

各省、自治区、直辖市，解放军、新疆生产建设兵团、国家计生委药品不良反应监测中心：
    根据2009年联办工作有关通知（详见监测与评价综〔2009〕108号）的要求和安排，国家中心已完成《常见严重药品不良反应判定评价标准》征求意见稿（见附件），现将此稿发送给你们（电子版将发送到各中心工作邮箱），请各单位对此稿进行讨论并提出修改意见，于9月30日前以书面形式反馈给国家中心。
    如有疑问，请与国家中心联系。联系人：田春华 010-68586129，刘翠丽010-68586149。

附件：《常见严重药品不良反应判定评价标准---过敏性休克、过敏样反应、严重皮肤粘膜损害、肝损害、肾损害》征求意见稿



二○○九年九月九日

主题词：常见药品不良反应判定  评价标准  征求意见  通知
抄送：中心领导，办公室，ADR处。存档（2）。
药品评价中心                       2009年9月9日印发
共印42份
附件：
过敏性休克药品不良反应判定评价标准（征求意见稿）

过敏性休克是外界某些抗原性物质（如某些药物、异种蛋白等）进入已致敏的机体后，通过免疫机制在短时间内发生的强烈全身变态反应综合症，由于抗体与抗原结合使机体释放一些生物活性物质如组胺、缓激肽、5-羟色胺和血小板激活因子等，导致全身毛细血管扩张和通透性增加，心排血量急剧下降，血压下降达休克水平。过敏性休克的表现与程度，依机体免疫反应强度、用药途径等存在很大差别。通常突然发生且很剧烈，若不及时处理，常可危及生命。
一、过敏性休克临床特点：
（一）皮肤粘膜表现  往往是过敏性休克最早且最常出现的征兆，包括有一过性皮肤潮红、周围皮痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现各种皮疹，重者可发生血管神经性水肿；还可出现鼻、眼、咽喉粘膜充血、水肿等。
（二）呼吸系统表现  胸闷、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等。
（三）心血管系统表现  常可见血压迅速下降，收缩压降至90mmHg以下或比基础血压降低20%或脉压差小于20mmHg。病人还出现心悸、出汗、面色苍白，然后发展为四肢厥冷、发绀、脉搏细弱、心动过速及晕厥等。
(四)神经系统表现  头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。
（五）消化系统表现  恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，严重的可出现血性腹泻。
二、药品不良反应病例报告中，“过敏性休克”的判断标准：
1、血压下降为必需指标，再伴有呼吸系统、心血管系统、神经系统表现的1-2个指标即可判定；
2、报告情况符合血压诊断标准，同时临床过程描述中有抗过敏治疗经历，如“肾上腺素、糖皮质激素”治疗后好转的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”；
3、报告人认为是过敏性休克，而现有病例报告信息无明确证据反驳的，不良反应名称可归纳为“过敏性休克”。
三、关联性评价
关联性评价按照肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价的6级评价标准进行评价。
1、用药与过敏性休克的出现有合理的时间关系：本病大都在用药过程中发生，多数患者在首次使用30分钟内发生症状，也有少数患者在连续用药数天后发生。
2.过敏性休克符合该药已知的不良反应类型：药品说明书中已有的、文献中已记载的、WHO数据库或国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中已有的。
3.停药后，经过对症治疗反应消失或减轻。
4.再次使用可疑药品后再次出现同样反应。
5.过敏性休克无法用并用药物的相关作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。
肯定：符合1-5条；
很可能：符合1、2、3、5条；
可能：符合1-3条；
可能无关：不符合1-5条；
待评价：报表内容填写不齐，等待补充，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证；
无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。


过敏样反应药品不良反应判定评价标准（征求意见稿）

依照国家药品不良反应监测中心病例报告数据库中现有数据信息，由过敏性或非过敏性机制引起的，累及多个系统、引发患者诸多症状，而其临床表现类似于过敏反应的药品不良反应，为过敏样反应。
一、过敏样反应临床特点：
1、皮肤粘膜表现  有一过性皮肤潮红、周围皮痒、口唇、舌部及四肢末梢麻木感，继之出现各种皮疹，重者可发生血管神经性水肿；还可出现鼻、眼、咽喉粘膜充血、水肿等。
2、呼吸系统表现  胸闷、气短、呼吸困难、窒息感、发绀等。
3、心血管系统表现  病人先有心悸、出汗、面色苍白，然后发展为四肢厥冷、发绀、脉搏细弱、心动过速及晕厥等。
4、神经系统表现  头晕、乏力、眼花、神志淡漠或烦躁不安、大小便失禁、抽搐、昏迷等。
5消化系统表现  恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻，严重的可出现血性腹泻。
二、“严重过敏样反应”判断标准
本标准适用于中药注射剂安全性评价专项工作；
1、患者表现类似于过敏性休克，但药品不良反应过程描述里无或达不到休克血压指标的严重不良反应；
2、患者出现累及三个（含）以上系统、且必须含呼吸系统或心血管系统或神经系统损害的严重不良反应；
3、患者出现累及三个（含）以上系统损害的不良反应，且需要抢救或者住院治疗才可恢复的严重不良反应。
    三、关联性评价
按照肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价的6级评价标准进行评价。
1、合理的时间关系：过敏样反应的时间发生在用药过程中或用药后数小时或数日内；
2、怀疑的药品类型：已知可以发生过敏或过敏样反应的药物，包括药品说明书、文献资料或数据库资料等。
4、停药或减量后，经抗过敏治疗反应消失或减轻。
3．再次使用后再次激发过敏样反应甚或过敏性休克。
5.过敏样反应无法用并用药物的相关作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。
肯定：符合1-5条；
很可能：符合1、2、3、5条；
可能：符合1-3条；
可能无关：不符合1-5条；
待评价：报表内容填写不齐，等待补充，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证；
无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。

严重皮肤粘膜损害药品不良反应判定评价标准
（征求意见稿）

药物所致的皮肤粘膜不良反应是指与使用药品有关的皮肤和粘膜的损害。
一、皮肤粘膜损害涵盖的内容
病例报告中常见的与药物相关的皮肤粘膜损害不良反应名称（WHO-ART）、症状、临床诊断包括：潮红、瘙痒、风团、红斑、水疱、丘疹、荨麻疹、多形性红斑型药疹、重症多形红斑型药疹、大疱表皮松解型药疹，剥脱性皮炎（红皮病）型药疹、其他重症药疹、脱发等。
二、重症药疹的临床特点和诊断标准
   重症药疹主要包括：重症多形红斑型药疹、大疱表皮松解型药疹，剥脱性皮炎型药疹等。
1、大疱性表皮松解型药疹临床特点：①起病急，皮疹多于1~4 d发病，皮疹累及全身；②皮疹开始为弥漫性鲜红色或紫红色斑片，迅速出现松弛性大疱，尼氏征阳性；③均伴发热，体温常在39~40℃，肝、肾、心、脑、胃肠等内脏器官常有不同程度受累；④病情重、预后较差，死亡率高。
诊断要点：符合1、2、3条者。
2、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹临床特点：①有一定的潜伏期；②病程长，一般超过1个月；③常伴有发热、淋巴结肿大及内脏损害；④皮疹波及全身，表现为全身红斑、潮红、大片脱屑；⑤病情重。
诊断要点：符合3、4条者。
3、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome）临床特点：①可有流感样前驱症状; ②躯干、四肢可见红斑、水疱、大疱、 糜烂；③常伴有高热和全身中毒症状（如乏力、白细胞升高、关节肌肉疼痛等），以及肝肾等内脏损害；④眼、鼻、口腔及外生殖器等粘膜糜烂；⑤部分患者可累及呼吸道、消化道、肾脏等内脏。
诊断要点：符合1、2、3、4条者。
三、严重皮肤损害的判定标准
符合以下条件之一的判定为严重皮肤粘膜损害：
1、大疱性表皮松解型药疹；
2、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹；
3、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome）；
4、不良反应名称填写为重症药疹、大疱性表皮松解型药疹、剥脱性皮炎（红皮病）型药疹、重症多形红斑型药疹（Stevens-Johnson syndrome），但不良反应过程描述中缺乏关键性文字的；
5、其它：可引起死亡，或致癌、致畸、致出生缺陷，或对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残，或对器官功能产生永久损伤，或导致住院或住院时间延长的皮肤粘膜损害。
四、关联性评价
1、皮肤粘膜损害与用药有合理的时间关系：皮肤粘膜损害要符合各型药疹的发病特点；
2、说明书、文献或国家中心数据库支持该品种药物引起的皮肤粘膜损害；
3、停药后, 皮肤及粘膜的损害减轻或消失；
4、再次使用后出现同样的皮肤粘膜损害；
5、反应可排除合并用药、患者原有疾病病情的进展以及其它治疗的影响。
可能引起药疹的药物主要有：磺胺类、解热镇痛药（水杨酸类、保泰松、氨基比林等）、抗生素、安眠镇静、别嘌呤醇、卡马西平抗癫痫药等。
肯定：符合1-5条；
很可能：符合1、2、3、5条；
可能：符合1-3条；
可能无关：不符合1-5条；
待评价：报表内容填写不齐，等待补充，或因果关系难以定论，缺乏文献资料佐证；
无法评价：报表缺项太多，因果关系难以定论，资料又无法补充。


肝损害药品不良反应判定评价标准（征求意见稿）

药物性肝损害是指由于药物或/及其代谢产物引起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有严重肝病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的肝脏损害，均称为药物性肝损害。为统一药物性肝损害的定义，保障药品不良反应/事件报告和评价的规范性，特制订本标准，以对药物性肝损害及其严重程度进行分级，规范判定评价标准。
一、肝损害的临床特点和诊断标准
（一）临床特点
药物性肝损害表现与各种肝病的表现相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积或慢性肝炎、肝硬化等。药物性肝损害均有一定的潜伏期, 一般为4-8周。主要表现为乏力、食欲不振及黄疸, 有些患者可同时出现皮疹、肾损害等其他脏器的表现。
（二）诊断标准
1．定义
使用正常剂量药物过程中，出现：
（1）连续2次检测ALT＞40U/L（正常值上限），或/和TB＞1×ULN（正常值上限）
（2）或单次检测ALT＞2×ULN（正常值上限2倍）或TB＞2×ULN（正常值上限）；符合上述2项内容之一的即可定义为肝损害。
2. 严重程度分级（以转氨酶和总胆红素为主要指标，可以加上凝血酶原时间活动度、白蛋白等其他指标）
（1）轻度肝损害：ALT异常伴1×ULN＜TB≤5×ULN；病人无症状或仅有轻微症状。
（2）重度肝损害：ALT≥10×ULN，伴5×ULN＜TB≤10×ULN（正常值上限），病人出现明显肝损害症状和体征。
（3）肝衰竭：①②为必须条件。①胆红素平均每天上升17μmol/L或总数大于10倍正常值上限；②凝血酶原活动度＜40%；③症状进行性加重，极度乏力、厌食、呕吐；④出现各种严重并发症，包括腹水、上消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等。
二、严重病例判定条件
1．一般病例：严重程度分级中轻度肝损害；
2．严重病例：严重程度分级重度肝损害和肝衰竭。
3．其他无详细描述的病例，应尊重报告人的意见。
三、关联性评价
按照肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价的6级评价标准进行评价。
1．合理的时间关系：首次用药服药开始后5-90天内及离最后一次用药15天以内、再次用药服药1-15天内出现肝功能障碍；但用药期间5天内内或停药后4周内出现药物性肝损害，也不能完全排除时间关系。
2．怀疑的药品类型：已知对肝脏有损害的药物，包括药品说明书、文献资料或数据库资料等。
3．停药或减量后，不良反应消失或减轻的标准：停药后30天内ALT或/和TB降低50%。
4．再次使用后再次激发肝损害。
5．可能出现的影响因素：①原患有各类型病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪性肝炎、自身免疫性肝损伤等其他肝脏疾患；②在相关时间内服用其他有肝损害的药物；③可能累及肝脏的原发性疾病；④以往有无药物过敏史、过敏性疾病史或饮酒史。
肯定有关：符合上述1～5条。
很可能有关：符合上述1～4条。
可能有关：符合上述1～3条。
可能无关：不符合上述任何一条。
待评价：符合上述1和3，但既往没有任何文献或资料依据。
无法评价：报表项目不全，无法做出判断。


肾损害药品不良反应判定评价标准（征求意见稿）

药物性肾损害指肾脏对治疗剂量药物的不良反应和因药物过量或不合理应用而出现的毒性反应，是由包括中草药在内的不同药物所致、具有不同临床特征和不同病理表现的一组疾病。
一、常见药物性肾损害
1．急性间质性肾炎
（1）药物使用史：出现肾损害2周内使用过可疑药物。
（2）全身过敏表现：表现为①皮疹、②药物热、③高嗜酸粒细胞血症等。出现上述任一条则临床可判定为过敏表现。
（3）肾损害表现：①以肾小管功能障碍为主，表现为尿比重下降、肾性尿糖、尿钠排泄增加。②急性肾损害，在48小时内血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/KgHr持续超过6小时。③尿液检查发现蛋白尿、血尿、无菌性白细胞尿，一般尿蛋白量不超过2g/d。④血液化验发现与肾功能损害不平行的酸中毒（肾小管酸中毒）。
当（1）～（3）全部符合时可临床诊断药物引起的急性间质性肾炎；当仅符合（1）和（3）时，高度疑诊急性间质性肾炎。当确诊困难而临床无禁忌证时，可行肾穿刺病理检查协助诊断。病理表现为间质炎症细胞浸润及水肿而肾小球正常。
2．急性肾小管坏死
（1）药物使用史：出现肾损害一到数天内使用过可疑药物。部分病人可发现血管内溶血的证据，例如与输液过程相关的寒战、发热、黄疸、进行性贫血、末梢血网织红细胞升高、血清或尿液中出现高浓度血红蛋白。
（2）肾损害表现：①急性肾损害，在48小时内血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/KgHr持续超过6小时。常伴肾小管功能障碍，表现为尿比重下降、尿钠排泄增加。②尿常规检查阴性或可发现轻度蛋白尿和血尿，但蛋白尿和血尿不明显，此可以与肾小球疾病鉴别。出现上述①或②则临床可判定为急性肾小管坏死。
当临床表现不典型而导致诊断困难且无禁忌证时，可行肾穿刺病理检查协助诊断。病理表现为肾小管上皮细胞崩解、脱落、肾小管基底膜裸露、肾小管内管型形成。
3．慢性间质性肾炎
（1）药物使用史：发现肾损害前较长时间内连续或间断使用过可疑药物。
（2）肾损害表现：①以肾小管功能障碍为主，表现为尿比重下降、肾性尿糖、肾小管酸中毒。② 慢性肾功能损害，肾小球滤过率小于60mL/min1.73m2持续超过3个月或血清肌酐进行性缓慢上升。③尿液检查发现蛋白尿和血尿。一般尿蛋白量不超过2g/d，血尿为镜下血尿。④血液化验发现与肾功能损害不平行的贫血。符合上述①～③并可除外其他慢性肾脏病者可临床诊断为慢性间质性肾炎。
当临床表现不典型而导致诊断困难且无禁忌证时，可行肾穿刺病理检查协助诊断。病理表现为肾间质纤维组织增生而肾小球相对病变轻微。
二、肾损害不良反应判定标准
1急性肾损害
在48小时内血清肌酐上升≥0.3mg/dL（26.5umoL/L）或上升≥50%；或尿量少于0.5mL/KgHr持续超过6小时。
2慢性肾损害
肾小球滤过率小于60mL/min1.73m2持续超过3个月或血清肌酐进行性缓慢上升。
3尿检异常：蛋白尿、血尿、管型尿、无菌性白细胞尿
4尿量异常
少尿： 24小时尿量少于400ml，或每小时尿量少于17ml
无尿：24小时尿量少于100ml，12小时完全无尿
5．报告人认定为肾损害而无明确证据反驳的病例。
三、肾损害严重不良反应判定条件
1．急性肾衰竭
（1）血清（血浆）肌酐增加到基线的3.0倍以上，或≥4mg/dL（354umol/L）且急性上升＞0.5 mg/dL（44.2 umol/L）
（2）尿量下降到小于0.5 mL/KgHr达到24小时或无尿达到12小时。
（3）因急性肾损害需要住院治疗。
（4）需要任何形式的肾脏替代治疗。
符合上述任何一条者判定为重症急性肾衰竭。
    2．慢性肾损害
（1）肾小球滤过率小于60mL/min1.73m2持续超过3个月。
（2）血清肌酐值大于等于1.5mg/dl（133umol/L）持续超过3个月
（3）需要长期口服药物以纠正慢性肾衰竭的代谢异常。
（4）需要任何形式的肾脏替代治疗。
符合上述任何一条者，即判定为慢性肾损伤。
3．少尿或无尿
少尿： 24小时尿量少于400ml，或每小时尿量少于17ml
无尿：24小时尿量少于100ml，12小时完全无尿
4．报告人认定为急性肾衰竭、慢性肾损害而无明确证据反驳的病例。
当符合上述1～4条中的任何一条时，判定为肾损害严重不良反应。
四、肾损害严重不良反应关联性评价
按照肯定、很可能、可能、可能无关、待评价及无法评价的6级评价标准进行评价，评价依据下面5方面内容：
1. 用药与不良反应的出现有合理的时间关系。
2. 反应符合该药已知的不良反应类别：已知对肾脏有损害的药物，包括药品说明书、文献资料或数据库资料等。
3. 停药或减量后，反应消失或减轻。
4. 再次使用可疑药品后再次出现同样反应。
5. 反应不可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释。
关联性评价标准：
1．肯定有关：符合上述1～5条。
2．很可能有关：符合上述1～4条。
3．可能有关：符合上述1～3条。
4．可能无关：不符合上述任何一条。
5．待评价：符合上述1和3，但既往没有任何文献或资料依据。
6．无法评价：报表项目不全，无法做出判断。

了解药源性疾病诊断，有有利于开展临床药学工作！！

已经正式下发了