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药源性疾病是指人们在防治疾病过程中由于用药而引起的不良反应，导致机体某些器官或组织发生功能性或器质性损害。由于药物本身、药物使用者、药物接受者等方面的原因，造成药物对人体健康的直接损害。严重者可导致不可逆的损害，器官功能衰竭甚至危及生命。能够引起药源性疾病的药物很多，许多临床常用的抗生素、生物制剂、人工合成药及中成药都能引起药源性疾病。近年来随着制药工业的飞速发展，药物品种、用药人数逐渐增加，药物所致的不良反应越来越突出，已成为临床医生在治疗疾病中必须注意的问题。
药源性疾病可以侵及人体的各个脏器和系统。提到药物对机体器官的损害，人们常想到胃肠道、肝脏、肾脏这些药物转运、代谢、排泄的主要器官。但是应该注意到肺脏也是药物代谢转化的重要场所，肺脏是药物毒性常见的靶器官，肺部疾病也可影响药物在肝脏的代谢，加重药物对机体的毒性作用。自1969年Davies报道了药物诱发的肺疾病（drug-induced
pulmonary
diseases）以来，目前已经发现肿瘤化疗药、抗生素、心血管用药、抗胶原血管病药等多种药物都能引起肺损害。
对药物诱发的肺疾病诊断有一定难度，多为个案报告或小样本病例报告，缺少流行病学资料。且临床表现常常是非特异性的，对于大多数药物导致肺损伤的危险因素难以确定，常需要排除诊断。本章将介绍药物诱发肺疾病的几种主要的临床综合症，重点讨论药物诱发的间质性肺疾病，及引起肺纤维化的几种主要药物以及防治措施。
第一节药物性肺病临床综合征
药物诱发的肺疾病以及与药物毒性有关的主要有13个临床病症候群，包括①间质性肺炎/肺纤维化（pneumonitis/fibrosis）；②过敏性肺炎（hypersensitivity
pneumonis）；③非心源性肺水肿（non-carsiogenic pulmonary
edema）；④系统性红斑狼疮综合征（systemic lupus erythematosus
syndrome）；⑤闭塞性细支气管炎（bronchiolitis
obliterabs）；⑥肺-肾综合征（pulmonary-renal
syndrome）；⑦支气管痉挛/支气管哮喘（bronchospasm/bronchial
asthma）；⑧肺血管炎（pulmonary vasculitis）；⑨过敏性肺泡炎（hypersensitivity
alveolitis）；⑩肺泡低通气综合征（alveolar
hypoventilation）；⑾类脂质肺炎/肺肉芽肿样反应；⑿肺栓塞（pulmonary
embolism）；详见表23-1.
表23-1 药物毒性相关的肺部临床综合征
肺部综合征 药 物
间质性肺炎 乙胺碘呋酮、博来霉素、呋喃妥因
过敏性肺炎 柳氮磺胺吡啶、甲胺蝶呤、磺胺类
非心源性肺炎 阿糖胞苷、丝裂霉素、阿片制剂、水杨酸制剂
SLE综合征
肼苯达嗪、异烟肼、苯妥英钠、普鲁卡因胺、磺胺类
闭塞性细支气管炎 金制剂、青霉胺、镇静剂、造影剂、色甘酸钠
肺-肾综合征 青霉胺
支气管痉挛/支气管哮喘 血管紧张素转换酶抑制剂、β-受体阻滞剂 阿司匹林、
胆碱酯酶抑制剂、非甾体抗炎药物（NSAIDs）
过敏性肺泡炎 脑垂体微颗粒剂吸入
肺血管炎别嘌呤醇、白消安、普鲁卡因胺、磺胺类、金制剂
肺泡低通气综合征 酒精、氨基糖苷类、乙胺碘呋酮、钙通道阻滞剂、糖
皮质激素、异烟肼、大环内酯类抗生素、硫酸镁、镇静
剂、神经肌肉阻滞剂、阿片、巴比妥类、镇静剂、疫苗
类脂质肺炎 吸入油剂药物如矿物油、液体石蜡、鱼肝油、造影剂
非栓塞 避孕药
间质性肺炎/肺纤维化、过敏性肺炎、系统性红斑狼疮肺炎、类脂质肺炎等都属于药物性肺疾病。药物引起的过敏性肺炎又称药物性嗜酸细胞肺浸润（drug-induced pulmonary infiltrates with eosinophilia，DIPIE）或药物性吕弗琉综合征（drug-induced Loeffler
syndrome，DILS）；系统性红斑狼疮综合征是药物性红斑狼疮伴随的肺损害；类脂质肺炎与吸入油剂药物有关，这种吸入性肺炎可再肺内形成肉芽肿样反应；药物性的肺部感染多因长期应用广谱抗生素、糖皮质激素造成机体的二重感染。本章重点介绍药物性间质性肺炎/肺纤维化，以及其它几种与肺间质病变有关的药物性肺病综合征。
第二节 药物性肺间质纤维化
一、诱发肺间质纤维化的药物
目前据统计能一起肺间质纤维化的药物已达近百种。主要有抗肿瘤药物、免疫抑制剂、抗生素、降压药和抗心律失常药等。从药物机制上分为细胞毒和肺细胞毒类药物，具体药物和致肺纤维化的发生频度见表23-2.
表23-2 引起肺间质纤维化的药物
药物分类 药 名
机 制 发生频率
抗肿瘤药 博来霉素（Bleomycin）
细胞毒 8%—10%
细胞毒抗生素 丝裂霉素（Mitomycin）
细胞毒 2%—12%
Cytotoxic antibiotics 白消安 （Busulfan）
细胞毒 2.5—11.5%
烷化剂
环磷酰胺（cyclophosphamide） 细胞毒 罕见
Alkylating agents 苯丁酸氮芥（Chlorambucil）
细胞毒 罕见
苯丙氨酸氮芥（Melphalam） 细胞毒 罕见
异环磷酰胺
细胞毒 罕见
硝基脲类 卡氮芥（Carmustine,BCNU）
细胞毒 1.1%—30%
Nitrosoureas 环已亚硝脲（Lomostine,CCNU）
细胞毒 常见
噻氮芥（Semustine,methyl） 细胞毒 常见
福莫司汀（Fotemustine）细胞毒 少见
吡葡亚硝脲（Chlorozotocin） 细胞毒 罕见
抗代谢药甲胺蝶呤（Methotrexate）
细胞毒 0.3%—7.5%
Antimetabolites 咪唑硫嘌呤（Azathioprine）
细胞毒常见
6-硫基嘌呤（6-Mecaptopurine,6-MP） 细胞毒少见
其它 甲苯苄肼（Procarbazine）
细胞毒2%
Misccellaneou agents 长春新碱（Vinblastine）
细胞毒 少见
长春地辛（Vincrisine） 细胞毒 少见
抗炎药 青霉胺（Penicillamine）
非细胞毒少见
Anti-inflammatory agents 金制剂（Gold）
非细胞毒1%
非甾体抗炎药物（NSAIDs） 非细胞毒1%
抗生素
呋喃妥因（Nitrofurantoin） 非细胞毒 常见
Antimicrobial agents 美满霉素（Minicin）
非细胞毒少见
柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine） 非细胞毒少见
抗心律失常药 乙胺碘呋酮（amiodarine）
非细胞毒 5%
Antisrrhythmic drugs 妥卡胺（Tocainide）
非细胞毒0.3%
氟卡胺（Flecainide） 非细胞毒少见
美心律（Mexilatine） 非细胞毒少见
β-肾上腺受体阻（β-adrenergi-
creceptor
blocking agents） 非细胞毒 罕见
抗癫痫药
苯妥英钠（Diphenylhydantoin） 非细胞毒少见
Anticonvalsants 卡马西平（Caramazepine）
非细胞毒少见
二、发病机制
药物性肺间质纤维化的发病机制非常复杂，至今尚不完全清楚，包括药物本身的毒性作用和机体对药物的变态反应两种途径。
（一）药物的毒性作用
药物的毒性作用是指药物在机体各器官或组织引起的生理生化功能和结构的病理变化。不同药物的毒性作用表现不同，但多是药物作用的延续。主要原因是药物剂量过大或用药时间过长。另外，一些老年人、具有超敏体质的病人或患有肝肾疾病者使药物的代谢或排除障碍，常规剂量也可出现毒性作用。
药物致肺纤维化的机制主要为细胞毒引起的肺损伤，主要使肺毛细血管内皮细胞和肺细胞上皮细胞受损，肺血管通透性强，形成肺泡壁和间质炎症，最终导致肺纤维化。抗肿瘤药物、免疫抑制剂为细胞毒药物，造成的肺损伤为细胞毒反应。如博来霉素可刺激肺泡巨噬细胞释放白三烯B4（leukocytes
B4 ,LTB4）和其它趋化因子，导致肺内多形核白细胞（polymorphonuclear
leukocytes,PMN）浸润；释放称纤维细胞调节因子（fibroblast modulating
factor）.促进成纤维细胞的增殖；刺激PMN活化氧自由基，增加内皮细胞膜的通透性；刺激成纤维细胞，使胶原沉积直至肺纤维化。
（二）机体对药物的变态反应
药物的变态反应也称过敏反应，是由免疫异常引起，是药物与机体两方面因素作用的结果。药物的
有效成分及代谢产物都可能使过敏原，大部分药物的分子较小，近似半抗原，进入体内后与大分子结合成抗原，引起免疫反应。机体的免疫反应异常使发生变态反应的基础，特别使那些具有过敏体质的人特别容易发生对药物的过敏反应，主要有四种类型：Ⅰ型变态反应（速发型）；Ⅱ型变态反应（细胞毒型）；Ⅲ型变态反应（抗原抗体复合物型）；Ⅳ型变态反应（迟发型）。药物过敏反应引起的肺损伤主要以Ⅲ型变态反应为主，也有Ⅰ型变态反应参与。抗生素类药物和金制剂属非细胞毒类药物，引起的肺损伤主要使过敏反应所致，导致肺组织血管通透性亢进、间质水肿、炎症细胞浸润及胶原纤维增生，形成肺泡和间质性炎症，亦可形成肉芽肿病变和肺间质纤维化。如呋喃妥因刺激淋巴细胞释放白蛋白自身抗体（Autoantibodies
to
albumin），导致肺内免疫复合物沉积；青霉胺刺激淋巴细胞在肾小球基底膜产生自身抗体，导致肺、肾免疫复合物沉积；青霉胺和金制剂可刺激成纤维细胞，直接改变胶原的代谢，导致异常的基质修复等。
三、临床表现
发病时间因投予的药物种类和剂量不同以及个体差异而有较大的差别。诸如抗生素类药物或噻嗪类利尿剂发病较快，约在数日~数周内发病；细胞毒类药物如博来霉素常在用药4~12周发病；甲胺蝶呤可在用药19~200天后发病；服用白消安大约一年以后发病，平均为4年左右。一般认为过敏反应发病较快，细胞毒反应发病较慢。
发病可分为急性型和慢性型，急性型多表现发热、咳嗽、气急、呼吸困难，病情进展较快，也可有皮疹、口腔溃疡、乏力、头痛等肺外表现。慢性型起病较隐袭，主要表现初期以干咳为主，以后咳少量粘痰，进行性呼吸困难，病情进展缓慢。
体格检查可有紫绀，杵状指未见报道，双肺可闻及Velcro啰音。
四、辅助检查
（一）实验室检查
末梢血白细胞增多，嗜酸细胞增加，痰液中可检出嗜酸细胞。
（二）胸部X线
两肺呈弥漫性细颗粒状阴影（即磨玻璃状阴影），也可呈小结节状或网织结节状阴影，可融合成小片状阴影，病变持续进展可出现蜂窝状阴影（即蜂窝肺）伴有膈肌上移，肺容积缩小。近年来采用高分辨率CT（high-resoution
CT,HRCT）扫描可行薄层（1~1.5cm）、快速（2秒）和高空间频率计算法重建（high spatial
frequency algorithm）将正常和异常的肺间质结构显示出来，因此可以早期发现病变，尤其是对那些
有临床症状，二胸部X线平片无异常或无特异性改变的患者，HRCT可发现有意义的信息。
（三）肺功能
病变发展形成弥漫性肺间质纤维化时，常见的肺功能障碍的类型为限制型通气功能障碍及弥散功能降低。表现为肺活量（VC）下降，一秒率（FEV1%）正常或增加，肺总量（TLC）和残气量（RV）降低，弥散量（DLco）降低。肺的弥散功能降低往往在通气功能未见异常的情况下出现，因此对于有临床症状，可疑服药史，肺的通气功能检查正常者应重视弥散功能的检查。
（四）血气分析
肺间质纤维化后期发生呼吸衰竭，多为Ⅰ型呼吸衰竭，血气分析可见PaO2降低，出现低氧血症及肺泡——动脉血氧分压差（A-aDO2）增大，可因呼吸急促致二氧化碳排除过多，使PaCO2降低，出现呼吸性碱中毒。晚期合并肺部感染或气流阻塞因素也可出现Ⅱ型呼吸衰竭，PaO2降低，PaCO2增高。
（五）支气管肺泡灌洗
自从发现药物性肺病以来，有关支气管肺泡灌洗液（broncho-alveolar lavage
fluid,BALF）中细胞成分在本病中的变化报道较多的有博来霉素、甲胺蝶呤、乙胺碘呋酮。博来霉素致肺纤维化时BSLF的细胞学特点主要以中性粒细胞和嗜酸细胞增高为主，而淋巴细胞不增加；1969年Clarysse报道了甲胺蝶呤致肺纤维化，以后陆续有较多的报道，综合起来在BALF中细胞成分的变化主要表现细胞总数增加，淋巴细胞增加明显，淋巴细胞亚群比例失调CD4/CD8比值增高为主，嗜酸细胞和中性粒细胞轻度增加。1980年Rotmensch首先报道了乙胺碘呋酮所致的肺纤维化，在BALF中细胞成分的变化无一致的趋向性，也没有绝对的特异性，因此不能以此作为诊断依据，但是BALF中细胞成分的明显改变和近几年发展起来的免疫学诊断方法仍可以对药物性肺病的诊断和鉴别诊断提供一些线索，如由过敏反应所致肺损伤的BALF中嗜酸细胞的颗粒；还可以利用BALF进行免疫学诊断方法鉴定起因药物，如用起因药物唑淋巴细胞幼稚化试验能间接地判断出引起过敏性药物性肺疾病的药物。
（六）镓扫描
近年来应用放射性核素67镓(67Ga)肺扫描可在药物性肺病中发现肺内67Ga的异常聚集。一些学者报道此项检查在胸部X线影响出现异常之前即可获得阳性结果，可对本病提供早期诊断依据。尤其在与肺感染鉴别时67Ga扫描出现阳性结果对本病诊断很有价值。
（七）肺活检
对药物性肺病采取经支气管肺活检（TBLB）作病理组织学诊断十分必要，尽管组织块较小，病理组织所见常常是非特异性改变，但对于区分本病是细胞毒反应还是过敏性反应有一定价值，也可估计预后及指导治疗。细胞毒反应的病理组织所见为肺泡上皮或细支气管上皮肿胀、增生，Ⅱ型肺泡上皮畸形并具备间质性炎症的特点；过敏性反应的病理组织学所见为嗜酸细胞浸润，也可见肉芽肿形成。如果能作剖胸肺活检（OLB），在HRCT指导下于病变严重部位取得较大的肺组织块，对本病的诊断更有价值。
五、诊 断
药物性间质性肺炎/肺纤维化诊断较为困难，因为肺部的改变为非特异性的，且缺乏特异性的检查手段。诊断主要依靠详细询问用药史，结合临床表现和辅助检查，尤其是要排除能一起肺纤维化的其它疾病。可疑病例停药后症状消失有助于本病的诊断，但晚期病例已发生不可逆性的肺间质纤维化甚至出现蜂窝肺时，停药后症状仍持续存在也不能排除本病。
六、治疗及预后
治疗的关键是早期发现，立即停药。早期病变可在停药后症状减轻，经一段时间后可自愈。急性型或确定为过敏性者首选糖皮质激素（简称激素）持续治疗1~3个月。慢性型特别是细胞毒反应，临床症状较重，肺内弥漫性间质纤维化较明显，激素治疗时间稍长，可按特发性肺间质纤维化的激素治疗原则治疗。初始治疗时，重症患者可用激素冲击治疗，每日甲泼尼龙100mg，或氢化可的松500mg，连用数日后减量，改为口服泼尼松龙维持治疗。中度症状患者泼尼松龙40~60mg/d。症状缓解后逐渐减量，总疗程不少于一年。对于老年人，合并有冠心病、高血压、糖尿病等基础疾病的患者，激素应慎重应用。纤维化较重出现呼吸衰竭时正确地使用氧疗、对症处理等辅助治疗措施。
预后：由过敏反应引起的急性型病变预后较好，激素治疗效果明显。而细胞毒反应所致的慢性病变预后较差。综合文献报道，博来霉素致肺纤维化病死率47.4%，白消安致肺纤维化病死率88.2%，环磷酰胺、金制剂所致的肺纤维化病死率分别为55.6%和7.1%，甲胺蝶呤为16.2%。因此对药物性间质性肺炎早期发现、早期诊断、早期停药和早期治疗时决定预后的重要因素。
第三节 几种主要的致纤维化药物
尽管药物性肺病在发病机制和病理改变方面有共性特点，但是不同药物所致的肺纤维化其起病形式、临床表现、治疗效果及预后也不尽相同。下面就几种常见药物引起肺纤维化的不同特点作一简述。
一、博来霉素
博来霉素（Bleomycin）时从链霉菌Sterptomyces verticillus
中分离出来的一种细胞毒抗生素，广泛用于鳞状细胞癌、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤的化学治疗。博来霉素可引起肺纤维化、肺结节性肉芽肿和过敏反应三大类型综合征。博来霉素致肺纤维化的发生率达8%！10%，发病与剂量呈依赖关系，累积剂量超过400~500mg/m2时毒性明显增大。一项研究表明，博来霉素的累积剂量小于450mg/m2时，肺纤维化的发生率为5%，死亡率0.9%；超过500mg/m2时，发生率达17%，死亡率从10%，时累积剂量＜400mg/m2时的十倍。尤其时老年患者，同时并用放射治疗、吸入高浓度氧、以及联合应用其它抗肿瘤药物时博来霉素的毒性增加，发病率更高，病情更严重。
临床症状常在用药后4~12周出现，主要表现干咳、气急、呼吸困难、发热等。严重者病情可迅速恶化，导致呼吸衰竭，甚至死亡。胸部X线可见弥漫性双侧分布的细小结节状阴影，分布在远端区域，通常在后肋膈角处，进一步发展可累积较大的区域。约有10%的患者胸部X线正常。此时肺CT尤其是HRCT可在疾病的早期发现线样阴影，甚至形成蜂窝状影（蜂窝肺，honeycombing
lung）。肺功能表现限制型通气功能障碍和弥散功能降低。文献报道应用肺弥散功能检测可早期发现异常，有助于该病的早期诊断。肺活检病理组织学所见是非特异性的，与特发性肺纤维化（IPF）类似。
治疗的关键是停药，在某些病例还可见到停药后肺纤维化仍在进展。激素的应用是有争议的，如果有显著的气体交换异常，在形成肺纤维化之前应用激素治疗是有益的，约50%~70&的患者可有短期的症状改善，但是如果激素减量过快可造成病情再度恶化。肺功能的恢复较慢，大约需二年以上恢复到基础水平。若肺活检组织学发现肺泡有透明膜形成时可并用尿激酶治疗，亦有报道小剂量尿激酶可预防发病，有待今后随机临床试验证明。
二、丝裂霉素
丝裂霉素（Mitomycin C）是从链霉菌Streptomyces
caespitosus中提取的烷化抗生素，用于治疗乳腺、前列腺、肺、卵巢、胃肠道恶性肿瘤。丝裂霉素可引起肺纤维化、肺水肿、和继发溶血性尿毒症综合征的肺泡出血。丝裂霉素引起的肺纤维化发生频率为2%~12%。
临床症状在用药后6~12个月出现，表现为咳嗽、呼吸困难，发热较少。胸部X线多为弥漫性简直浸润影和局部区域肺泡实变影。肺间质病变相对较轻，激素治疗效果较好。
三、环磷酰胺
环磷酰胺（Cyclophosphamide）是一种烷化剂，用于治疗血液系统的恶性肿瘤、实体瘤、胶原血管病和血管炎。1957年首次报道应用环磷酰胺引起肺损伤，以后陆续有报道，肺损伤的发生率约为1%。当环磷酰胺引起的肺损伤发病可早可晚，可在服药后数周至数年发病。早期发病的类型表现在用药后1~6个月咳嗽、呼吸困难和发热，胸部X线表现弥漫性线状或线状结节状影像。组织学改变为间质和肺泡腔内多形核白细胞、红细胞、组织细胞浸润，对激素治疗反应较好。相反晚期发病的类型更危险，胸部X线上除了肺间质纤维化之外还可见胸膜肥厚和自发性气胸，间质内胶原沉积，纤维化和蜂窝形成。组织学改变为间质内浆细胞和淋巴细胞聚集，非典型Ⅱ型皮细胞增生，对激素治疗反应不好。死亡率较高，约60%。
四、白消安
白消安（Busulfan），又名马利兰（Myleran），是最早报道（1961年首例报道）的引起弥漫性肺纤维化的细胞毒药物，白消安是一种烷化剂，用于治疗慢性粒细胞性白血病已有40多年。最严重的副作用为肺间质纤维化，发病相对较缓慢，可在用药9个月~
8年后发生，平均发病在4年左右。是一种很特殊的药物性晚发性肺间质纤维化，发生率为2.5% ~
11.5%。毒性反应与剂量无依赖关系。胸部X线见双肺弥漫性间质浸润影，少见病例有非实质浸润和胸膜肥厚。组织学改变为非典型Ⅱ型上皮细胞增生、淋巴细胞和浆细胞间质浸润影，间质和肺泡纤维化，且为不可逆性改变。病情进展恶化较快，严重病例因限制型通气功能障碍和弥散功能降低二致呼吸衰竭，从诊断到死亡平均存活时间仅5个月，死亡率达到80%。
五、甲胺蝶呤
甲胺蝶呤（Methotrexate,MTX）作为叶酸拮抗剂是一种抗代谢药物，可以作为抗肿瘤药、免疫制剂以及抗炎药应用。目前更广泛地用于治疗非肿瘤的炎症性疾病，如牛皮癣、胆汁性肝硬化、炎症性肠道疾病等。最常用在风湿性关节炎（rheumatoid
arthritis,RA）的治疗。MTX能引起间质性肺炎/肺纤维化和过敏性肺疾病，肺纤维化的发生率在0.3% ~
7.5%.自1969年Clarysse等首次报道MTX诱发的肺纤维化依赖，迄今为止在文献上已有不少于数百例的病例报道。Imokawa等对1987
~ 1998年文献报道的MTX诱发的间质性肺炎123例（其中49例有病理组织学结果）进行了全面的文献综述。
MTX引起的过敏性间质性肺炎常在用药后的几天到几周内发生。临床表现发热、咳嗽、呼吸急促、胸部水泡音、皮肤斑疹或斑丘疹，末梢血嗜酸性粒细胞增高。少部分病例症状进一步加重，病情缓慢进展超过几周到几个月以上可有发生慢性肺纤维化。慢性型的病例临床无发热、皮疹和末梢性嗜酸性粒细胞增高。胸部x线表现与急性型相似，主要为间质和肺泡浸润影、小结节状影，以肺底部多见，可有肺门淋巴结肿大和胸腔积液。
组织学改变可表现弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage
,DAD），间质内巨噬细胞、嗜酸细胞浸润，间质炎症和纤维化，亦可见坏死性肉芽肿形成。
对MTX诱发的间质性肺炎/肺纤维化激素治疗甚为有效，可完全治愈。有的病例不用激素治疗，病程亦可有自限。Imokawa综述了121例患者的随访结果，99例病情改善，1例病情恶化，16例死于呼吸衰竭，死亡率15.8%。
六、卡氮芥
卡氮芥（Carmustine,BCNU）是硝基脲类抗肿瘤药。因为此类药物可以通过血脑屏障，故常用于治疗原发性神经系统肿瘤和脑转移瘤，也用于骨髓和末梢血造血干细胞移植的治疗。BCNU可引起3种类型的间质性肺疾病。早发型肺纤维化的发生率根据用药剂量不同可从1.1%
— 30%，有明显的剂量依赖关系。当累积剂量大于1500mg/m2
以上时肺纤维化的发生率达50%。咳嗽、呼吸困难、气促等症状可以在治疗期间发生，也可拖延至几个月甚至几年以后发生。胸部X线表现弥漫性线状或线状结节样的浸润影，也可呈实质性或肺叶性分布。可有胸膜肥厚和自发性气胸发生，也见到肺水肿的个案报道。组织学改变以Ⅰ型肺泡上皮细胞坏死为主，早期病例可见DAD的病理改变，进展期病例以肺纤维化为主。一些病例对激素治疗可有暂时性的良好反应，多数对激素无反应而死于呼吸衰竭，死亡率16%
— 60%不等。
晚发型肺纤维化在BCNU治疗后8—17年发生，无剂量依赖关系，常常在5随以前的儿童期给与BCNU治疗后发生。胸部X线以上肺区域受累为主，有胸膜肥厚、胸膜下囊泡以及蜂窝肺形成，自发性气胸是常见的并发症，死亡率高，常在症状出现后的1—2年内死亡。
第三种类型为亚急性间质性肺病，发生在自体骨髓或末梢血造血干细胞移植时用BCNU治疗后，在移植后的2—24个月内发生，发生率28%—40%。当累积剂量达475mg/
m2
时毒性增加。胸部x线表现磨玻璃样的间质浸润影，CT扫描胸膜下不透明影。采用大剂量激素治疗仅半数病人获得疗效，死亡率30%—50%。
七、青霉胺
青霉胺（Penicillamine）曾经广泛用于治疗胶原血管性疾病如类风湿性关节炎、硬皮病以及Wilson’s病，甚至在治疗特发性肺间质纤维化方面也有成功报道。近些年来陆续报道该药能引起间质性肺疾病、闭塞性细支气管炎以及以肺出血和迅速进展的肾小球肾炎为特征的肺-肾综合征。青霉胺诱发的间质性肺疾病的发病机制既有细胞毒性反应，也有过敏反应参与，与二者的重叠作用有关。症状为非特异性的，如发热、气促、吸气相水泡音等。胸部X线表现弥漫性间质浸润影，末梢血嗜酸性粒细胞增高，血清IgE水平增高提示过敏性间质性肺炎。组织学改变为Ⅱ型肺泡上皮增生、简直浸润和脱屑样改变。对激素治疗反应好，死亡率较低。
青霉胺诱发的闭塞性细支气管炎发生在少数病例，但病情较重，进展快，死亡率高达50%。临床表现亚急性发作，以咳嗽、喘息、呼吸困难为主。胸部X线典型改变为肺容积增加而无肺间质浸润影。HRCT显示中心小叶分支结构的受累、间质水肿、细小支气管扩张和小气道的陷闭。肺功能改变以阻塞性通气功能障碍为特征，肺容积增加、但弥散功能正常。与其它药物性间质性肺病不同。组织学改变为继发于单核细胞浸润的中心性支气管狭窄和肺纤维化。激素疗效不确定。
青霉胺诱发的肺-肾综合征临床表现类似Goodpasture综合征，但是与隐源性Goodpasture综合征有许多不同点，如青霉胺诱发的肺-肾综合征在循环血中几乎见不到抗肾小球基底膜（GBM）抗体。而在肾小球有大量的免疫复合物和免疫球蛋白的沉积。对青霉胺诱发的肺-肾综合征即使使用大剂量激素治疗效果仍不好，死亡率50%，大多数病人死于肾功能衰竭。
八、金制剂
金制剂是一种抗炎药，可用于治疗类风湿性关节炎、哮喘特别是激素抵抗性（steroid-resistant,SR）哮喘以及天疱疮等疾病，肺间质病变的发生率占1%。在一些死亡的病例中亦发现金制剂所致的闭塞性细支气管炎（BO）。发病机制尚不清楚，多数学者认为与细胞免疫功能异常有关，已发现金制剂的毒性与人类白细胞相关抗原40（HLAB40）和HLAB50半抗原类型密切相关。
金制剂引起的肺毒性反应通常发生在用药后2—4个月，累积剂量达700mg时。临床表现咳嗽、气短、发热和皮疹。胸部X线最常见为弥漫性间质浸润影，可混油肺泡浸润影，或仅表现肺泡浸润影、肺CT可见沿支气管血管束走行的肺泡充填影和胸膜下囊泡影。实验室检查可见末梢血嗜酸性粒细胞增高和血清IgE水平增高。BALF中淋巴细胞幼稚化试验对诊断为淋巴细胞性肺泡炎改变，CD4/CD8
比值降低。BALF中淋巴细胞幼稚化试验对诊断金制剂诱发的肺纤维化很有诊断价值。在巨噬细胞溶酶体中发现金制剂的颗粒时接触金制剂的标志物。治疗可用激素1—3个月，约有70%以上的病例症状缓解。如果在金制剂治疗同时并用激素或硫基丙醇，可减少金制剂的副作用和延缓本病的发生。死亡率12%。金制剂诱发的BO和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎（BOOP）较少见，金制剂诱发的BO临床表现与青霉胺诱发的BO相同，但激素治疗效果不好，而金制剂诱发的BOOP通常用激素治疗可获得临床症状的改善。
九、呋喃妥因
呋喃妥因（Nitrofurantoin）以往用于治疗急性泌尿感染以及长期应用控制无症状性菌尿。呋喃妥因曾是最为常见的引起药物性肺病的原因，由于副作用较多，目前已很少应用。呋喃妥因引起的肺毒性反应表现多种多样，主要是急性过敏性肺疾病和慢性肺泡炎/肺纤维化综合征。少数表现药物性的SLE，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肺泡出血、急性胸膜炎等。急性过敏反应常于用药后2小时—10天发病，表现发热、寒战、干咳、胸痛、呼吸困难、皮疹。常见末梢血嗜酸性粒细胞增加（达33%以上），血沉加快。胸部X线可见间质和肺泡浸润影，少部分病例有胸腔积液、肺不张、肺水肿，约18%的病例X线可正常。组织学所见有肺泡水中、肺泡出血、透明膜形成。急性期时停药48—72小时症状可消失，个别病例需激素治疗。预后较好，死亡率0.5%。
长期服用呋喃妥因造成的慢性肺毒性反应主要表现发绀、呼吸困难、咳嗽、乏力、消瘦。胸部X线以双肺间质浸润为主，很少有胸腔积液。组织学改变以间质性肺泡纤维化为主，晚期蜂窝肺形成，预后不好。停药后胸部X线和肺功能仍可进展恶化，死亡率8%—10%。
十、乙胺碘呋酮
在20世纪60年代末期，乙胺碘呋酮作为一种降压药首先应用与欧洲，继而发现具有良好的抗心律失常作用。几十年来广泛地用于治疗室性心律失常和顽固性的室上性心律失常。1980年Rotmensch等首先报道了乙胺碘呋酮引起肺毒性反应，以后陆续有报道。乙胺碘呋酮肺损伤主要表现肺泡炎/肺纤维化和急性肺水肿，发生率约5%。三分之一的病人亚急性起病，以发热、胸痛，肺泡或肺泡与间质混合性浸润为特征。三分之二的病人慢性起病，主要以咳嗽、呼吸困难、消瘦、简直浸润为主。少数病例胸部X线可表现胸腔积液，肺实质性的块状影，呈单个结节或肺段浸润，类似肺炎表现，病程拖延后可演变成肺纤维化。急性型以肺泡出血、Ⅱ型肺泡上皮细胞增生、透明膜形成为主。慢性型典型的组织学改变为肺泡间质增厚、纤维化、肺泡腔内大量的泡沫状巨噬细胞（foamy
macrophages）浸润。BALF中可见白细胞、泡沫状巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞增高，CD4/CD8
比值降低。治疗常用激素，疗程部少于6个月。
第四节 其它药源性肺疾病临床综合征
在药源性肺疾病的是与众综合征中除了上述我们重点介绍的药物性间质性肺炎/肺纤维化之外，还有几种综合征与间质性肺疾病密切相关，如过敏性肺炎、系统性红斑狼疮综合征、肺血管炎、过敏性肺泡炎、类脂质肺炎/肺肉芽肿样反应等，做一简要介绍。
一、过敏性肺炎
药物引起的过敏性肺炎（drug-induced hypersensitivity
pneumonia）也称药物性嗜酸细胞肺浸润（drug-induced pulmonary infiltration
with eosinophilis,DIPIE）,即药物性PIE综合征。
（一）发病机制
目前尚未完全明了，主要为过敏反应所致。分别与Ⅰ型、Ⅲ型和Ⅳ型变态反应有关。如青霉胺、金制剂、乙胺碘呋酮引起的药物性PIE与IgE介导的Ⅰ型超敏反应有关；磺胺类药物、普鲁卡因胺诱发的PIE与Ⅲ型抗原抗体复合物反应有关；对氨基水杨酸、苯妥英钠诱发的PIE与Ⅳ型迟发变态反应有关；呋喃妥因引起的PIE与Ⅰ型和Ⅲ型变态反应有关。另外老年人、肝肾功能不全等因素在药物性PIE中起到促发作用。
（二）治病药物
很多种药物都可引起PIE，具体药物见表23-3.
表23-3 诱发PIE的药物
分类 药物
抗菌药呋喃妥因、磺胺类、青霉素、氨卡青霉素
抗炎药柳氮磺胺吡啶、阿司匹林、青霉胺、呋喃唑酮
抗结核药 PAS、异烟肼
抗肿瘤药 博来霉素、甲胺蝶呤、甲基苄肼、硫唑嘌呤、争光霉素
抗癫痫药 苯妥英钠、卡马西平
心血管用药 乙胺碘呋酮、硫甲丙脯酸、肼苯达嗪、双氢克尿噻、普鲁卡因胺
抗过敏药 色甘酸钠、金硫葡萄糖
磺尿类甲苯磺丁脲、氯磺丙脲
（三）临川特点
药物性PIE多以急性或亚急性起病，躲在用药后几天至几周内发病，一般无剂量依赖关系。有的可在服药后几小时发病，如呋喃妥因。表现咳嗽、气短、发热、胸痛、皮疹等。外周血嗜酸性粒细胞怎多，胸部X线见双肺弥漫性浸润影，有的融合成片状，但不以肺段或肺叶分布，可伴有肺门淋巴结肿大或胸腔积液。在病变过程中动态观察肺部浸润影有游走倾向。肺功能表现限制型通气功能障碍和弥散功能降低。组织学改变为肺泡内嗜酸细胞和巨噬细胞浸润。
（四）治疗及预后
一旦确认药物性过敏性肺炎，应即刻停用起因药物，停药后症状即可改善，一部分病人需用激素治疗，可给与泼尼龙30mg/d一周。药物性PIE预后较好，少部分病人（<10%）在临床症状恢复后胸部X线的异常仍可持续几个月。
二、系统性红斑狼疮综合征
长期应用某些药物出现类似自发性系统性红斑狼疮综合征（systemic lupus erythematosus
syndrome）,或简称为药物性狼疮综合征（drug-induced lupus
syndrome,DILS）。在应用易致狼疮药物的患者中，DILS的发生率为1%—21%，有10%的SLE是由药物所致。
（一）发病机制
DILS的发病机制较复杂，目前认为可能与药物引起的过敏反应和患者自身的遗传伊苏有关。长期用药导致药物与机体组织有交叉抗原作用，另外药物本身以及药物的代谢产物作为半抗原与自身组织成分结合致免疫反应增高，通过Ⅲ型变态反应导致狼疮综合征。由于患者本身的遗传因素致药物在体内代谢过程中乙酰化缓慢，作用延迟，使药物在体内潴留时间延长而诱发狼疮综合征。既往有SLE病史的患者药物性狼疮综合征发生率更高，且较小剂量的药物就有产生抗体的可能，其发病时间也缩短。
（二）治病药物
许多种药物能引起SLE，详见表23-4.
表23-4 引起SLE的药物
种 类 药 物
心血管用药 肼苯达嗪、甲基多巴、可乐定、吡唑嗪、利血平、普鲁卡因胺、奎尼丁、
心得安、醋丁心安、氨酰心安、心得宁
抗惊厥药 乙琥胺、苯妥英钠、三甲双酮、卡马西平
抗结核药 异烟肼、PAS
其它 青霉素、链霉素、四环素、灰黄霉素、呋喃妥因、硫胺、柳氮磺胺吡啶、
青霉胺、氯丙嗪、口服避孕药、保泰松、丙基硫氧嘧啶、他巴唑、碳酸锂
（三）临床特点
药物性狼疮综合征常见的临床表现全身症状有发热、关节痛、肌痛，常见雷诺现象，症状较自发性SLE轻。可有多浆膜和胸腔积液，如关节腔积液、胸腔积液、心包积液。肺部表现是全身病变的一部分，特点为胸膜炎、胸腔积液、间质浸润、肺泡出血。50%—80%的患者出现闭塞性细支气管炎。胸部X线以间质浸润和胸腔积液为主，也可表现磨玻璃影、局部水肿、炎症样阴影。大多数病例血清抗核抗体（antinuclear
antibodies,ANA））阳性，且可在临床症状改善以后持续多年。
（四）治疗与预后
停用起因药物后大部分患者可在几周内症状恢复，少数患者症状可能持续6个月以上。症状严重的病人可在短期内应用激素后迅速改善，预后较好。
三、肺血管炎
血管炎是以血管壁的炎症性改变为主要病理变化的一大组疾病，如果病变主要侵犯肺血管，同时也侵及血管附近的肺组织时称为肺血管炎（pulmonary
vasculitis）。许多种药物能引起肺血管炎改变，如别嘌呤醇、白消安、双氢克尿噻、色甘酸钠、保泰松、普鲁卡因胺、奎尼丁、磺胺类、四环素、金制剂、肼苯达嗪、甲基多巴、消炎痛、异烟肼等。临床可表现为发热、乏力、关节痛、肌痛、消瘦、皮疹、紫癜、皮下结节、血尿等全身症状。一旦肺部受累明显，可表现咳嗽、咳痰、咯血、胸痛。胸部X线可见肺泡和间质浸润影，常常呈单侧或双侧、边缘不清的结节样影，类似Wegener肉芽肿样X线改变。组织学改变为血管中心性炎症和坏死，导致附近肺组织梗死或出血。药物性肺血管炎激素治疗有一定疗效。
四、过敏性肺泡炎
吸入药物可作为过敏原引起过敏性肺泡炎，属IV型迟发型变态反应。如“脑垂体吸入者肺”即为脑垂体微颗粒剂鼻吸入所致的药物性过敏性肺泡炎，发生于用脑垂体微颗粒剂治疗尿崩症的患者中，也可发生于脑垂体微颗粒剂的制药工人中。组织学改变为慢性肺间质浸润，可有肉芽肿样改变，严重者可发生肺纤维化。
五、类脂质性肺炎/肺肉芽肿样反应
类脂质性肺炎是由于吸入油剂药物所致的吸入性肺炎。吸入的油剂可以是矿物油、植物油或动物油，如液体石蜡、鱼肝油、滴鼻油剂等，多见于婴幼儿或老年人误吸；也可以是用于诊断作支气管碘油造影所用的碘油。临床多表现急性发病，吸入后1天开始发热，驰张高热，波动二周后逐渐恢复正常。阵发性咳嗽、呼吸困难、严重者可死亡。长期应用含油药物如滴鼻剂或用矿物油性缓泻剂的患者因反复接触油剂可致慢性间质性肺炎，临床表现开始可无症状，逐渐出现阵发性咳嗽、气短。胸部X线以两肺基底部的间质浸润影，呈点状或融合状影，后期纤维化。慢性炎症反应过程中可形成肉芽肿样反应和肺纤维化。在X线上形成结节状影，甚至局限为块状影，类似周围型支气管肺癌，造成诊断上的困难。因吸入的脂性物质可被巨噬细胞吞噬，故痰检发现含脂巨噬细胞有助于诊断。治疗上停用含脂药物，用激素治疗有效。摘录于《肺间质疾病学》 |
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