WHO时事通讯

WHO时事通讯2007年第1期
1、丁咯地尔(血管扩张药)——由于导致死亡的风险而撤销高剂量的用药
法国卫生安全和健康产品委员会决定将300mg规格的丁咯地尔片剂撤市，并加强150mg规格丁咯地尔的产品特性说明内容。由于怀疑丁咯地尔可能因为自主用药过量或本身可导致心血管毒性和神经学毒性，该委员会接手了一项关于丁咯地尔（多用于治疗）的使用风险-效益评估项目。该委员会称，由于使用丁咯地尔出现严重的神经学或心血管不良事件导致死亡的病例多发生于用药后15-90分钟，并且由于药物治疗指数（指药物的最低中毒浓度与最低有效浓度之比值，比值越高药物越安全）较小，丁咯地尔超量导致的临床表现非常严重。委员会同时强调超剂量服用的情况很难控制而且往往结果是致命的；大多数自主服药超量的病例都是使用的300mg的片剂装丁咯地尔。委员会认为使用300mg的片剂很容易达到3g的剂量；因此，针对300mg规格的丁咯地尔的效益-风险评价结果为负数。委员会决定从市场上召回300mg的丁咯地尔片剂装，并在150mg规格丁咯地尔片剂装的产品特性说明中加入以下内容：
仅适用于改善雷诺氏病或外围动脉闭塞症的症状；
禁止用于严重肾衰竭的患者（肌酸酐清除率<30 mL/min）；
中等肾衰竭（肌酸酐清除率介于30-90 mL/min）及体重较低的患者（<50 kg）应调整用量；
使用之前及使用过程中应监测肌酸酐清除率；
应清楚了解丁咯地尔的最低有效药物浓度范围。

2、利妥昔单抗<抗肿瘤药>——用于治疗系统性红斑狼疮（非药品标签注明的适应症）导致进行性多病灶脑白质病
罗氏公司联合瑞士医药管理局及美国食品药品监督管理局提醒专业医疗人士，发现使用利妥昔单抗（Rituxan）出现2例致命的进行性多病灶脑白质病（PML），这是一种中枢神经系统的病毒性感染病症。这两例患者均是使用Rituxan用于治疗系统性红斑狼疮（SLE）。SLE并非已批准的Rituxan的适应症，Rituxan只被批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤以及对其他普通治疗无应答的类风湿性关节炎患者，其作用原理是阻断B细胞（特异性免疫细胞）的作用效应长达6-9个月。有各种原因使得PML成为使用Rituxan治疗出现的风险。已经有23例报告涉及淋巴瘤患者使用Rituxan治疗后出现PML。其中大多数的患者都已知使用了其他影响免疫系统的药物。医生和患者都被警告需了解使用Rituxan进行治疗导致PML的风险。如果患者出现PML的症状，主要为视力、平衡或协调出现改变，或出现谵妄应该立即联系医生。Rituxan的产品标签已经更新了有关PML的信息。

3、回顾咳嗽感冒药导致的婴儿死亡病例
美国最近的一项报告中称，自2004-2005年，在美国估计约有1519名2岁以下婴儿由于使用咳嗽感冒药出现不良事件到急诊部就诊，其中包括超剂量服药的病例。疾病预防控制中心（CDC）和全国医学检查者协会（NAME）已经确认2005年的3例婴儿（≤ 6个月）死亡的原因是咳嗽感冒药；尸检显示这三例死亡的婴儿都使用了高浓度的右旋麻黄碱（鼻粘膜充血消除药）。其中一名婴儿还同时使用了属于非处方药的咳嗽感冒药。导致2岁以下儿童致病甚至死亡的咳嗽感冒药的具体剂量尚不清楚。此外咳嗽感冒药用于这个年龄段的推荐用量也未经批准，也鲜有文献报道关于2岁以下儿童使用这些药物的疗效，因此父母及其他照看人员在未经咨询医师之前不应擅自给此年龄段的婴儿服用咳嗽感冒药，经咨询后也应慎重用药。此外，内科医生也被要求在给2岁以内婴儿开出咳嗽感冒药的处方时应慎重；内科医生应向照看人员了解这些婴儿是否同时服用了其他的非处方药物，以避免多重使用含相同成分的药物导致过量。

4、二氨基嘧啶（DAP）——不能用于治疗多发性硬化症的患者的疲劳症状
法国卫生安全和健康产品委员会是法国的管理机构，该委员会在基于一项针对3,4二氨基嘧啶的效益-风险评估项目的结论上，向医疗专业人士发出建议：还没有证据证明3,4二氨基嘧啶对治疗多发性硬化症（MS）导致的疲劳症状（导致多发性硬化症患者疲劳症状的原因为弥漫性轴索损伤）有确切疗效。但是，效益风险评估的结果显示，DAP在治疗无其他合适疗法的Lambert-Eaton肌无力综合征患者方面有不错的效果。

5、吉非替尼（Gefitinib）——无生存优势；增加了肿瘤出血的风险
    加拿大阿斯利康公司发出了“致专业医疗人士一封信”，以加强加拿大卫生部签署的关于使用吉非替尼（Iressa，爱瑞莎）治疗头颈部鳞状上皮细胞癌（SCHNN）患者并未提高生存率及导致肿瘤出血几率增高的安全信息。信中描述了一项研究，用于比较吉非替尼（Iressa，爱瑞莎）250mg及500mg与甲氨喋呤在治疗随机选择的486名患有复发性SCHNN的患者时，两种药物分别的疗效及安全性/耐受性。在总结中这样建议：
    结果新发现接受吉非替尼（Iressa，爱瑞莎）有导致肿瘤出血的潜在毒性：吉非替尼（Iressa，爱瑞莎）250mg及500mg分别导致肿瘤出血率分别为8.9%和11.4%，而接受甲氨喋呤治疗的患者出血率为1.9%.
与甲氨喋呤相比，吉非替尼（Iressa，爱瑞莎）250mg及500mg缺少明显的提高生存率的证据：吉非替尼（Iressa，爱瑞莎）250mg及500mg治疗组的总生存数的中位数为5.6个月和6.0个月，而甲氨喋呤是6.7个月。
阿斯利康公司说患有SCHNN的患者如需用吉非替尼（Iressa，爱瑞莎）治疗之前应将上述结果告知他们的医生，并讨论是否有更合适的替代治疗方案。

6、曲马多——撤药反应可能是一个比之前想象的要大得多的问题
    瑞典药品不良反应登记处（SWEDIS）自1996年至2005年共收集了71例关于曲马多导致撤药症状的报告，其中25例被归类为对药物的依赖性、习惯性或耐受性增加。这71例报告中使用曲马多的时间从一周到三年不等，所使用剂量范围50-2000mg，这种结果提示，所报告的撤药症状发生在低至中等剂量以及治疗周期小于6个月的患者身上。报告的使用曲马多撤药后的症状类似使用类罂粟碱之后出现的症状，如恶心、疼痛、颤抖、睡眠障碍以及出汗，此外还报告了其他的非典型症状如焦虑、幻觉、肌肉痛性痉挛、神经过敏、感觉异常以及震颤。瑞典医药管理局认为这些报告可能提示了滥用曲马多或对其产生依赖性的风险性，甚至短期使用后如果不是逐步停药就能导致麻烦的停药反应

WHO时事通讯2007年第2期
1、丁氨苯丙酮与抑郁症
    截至2006年3月1日，荷兰药物预警中心（Lareb）一共收到37例与丁氨苯丙酮有关的导致抑郁症的病例。其中，15例与自杀有关，包括出现自杀倾向。患者出现此类不良反应的潜伏期为3日至11周。
2、乙酰水杨酸钙脲与耳鸣
在荷兰药物预警中心（Lareb）的数据库中共有8例报告使用剂量为38mg的乙酰水杨酸钙脲导致耳鸣的病例。乙酰水杨酸钙脲用于治疗因感冒引起的发热、头痛及疼痛或肌肉痛等症状。此外，Lareb还收到2例使用剂量为600mg的乙酰水杨酸钙脲导致耳鸣的报告，以及1例使用剂量为38mg乙酰水杨酸钙脲出现而毒性的病例，1例使用剂量为300mg乙酰水杨酸钙脲出现听力减退。
3、氟替卡松[皮质类固醇,预防哮喘药]与行为改变
Lareb一共收到17例关于使用吸入性氟替卡松丙酸酯(皮质类固醇药)[13例]或使用沙美特罗[4例]导致儿童行为改变的病例。Lareb称曾有过使用口服皮质激素及吸入性布地奈德导致精神症状的报告，因此不排除此类药物均有增高此类风险（导致行为改变）的可能。
4、奥氮平与闭经
截至2006年4月27日，Lareb数据库中共有7例使用奥氮平导致闭经的病例。出现不良反应的潜伏期从几周到10个月不等。其中1例在停药后恢复月经。7例中有4名患者还同时使用了苯(并)二氮卓类，还有1名患者同时出现了高泌乳素血症。
5、选择性5羟色胺再吸收抑制剂——文拉法辛<抗抑郁药>与夜磨牙症
截至2006年4月5日，荷兰药物预警中心共收到7例使用选择性5羟色胺再吸收抑制剂（SSRIs）出现夜磨牙症的病例报告。其中2例使用西酞普兰，1例使用氟西汀，3例使用帕罗西丁，还有3例使用文拉法辛。
6、他克莫司<免疫抑制药>与恶性肿瘤
截至2006年6月6日，荷兰药物预警中心共收到3例局部使用他克莫司<免疫抑制药>导致恶性不良事件的报告。3例报告中均使用了0.03%的他克莫司。其中1例儿童在使用他克莫司2年后换上了T淋巴细胞白血病。在第2例中，患者在使用他克莫司1年后在阴茎头部位出现了鳞状上皮细胞癌。在第3例中，一名大龄妇女患上了舌部的恶性肿瘤，最后不得不以外科手术切除舌头。

WHO时事通讯2007年第3期

1、Bevacizumab联合化疗与放射治疗小细胞性肺癌时，有诱发食管气管瘘的危险
最近美国Genentech公司联合英国的罗氏制药公司发出“致健康专家一封信”，在一项使用Bevacizumab（贝伐单抗<免疫调节药>）联合化疗与放射治疗小细胞肺癌的临床研究中，出现了食管气管瘘的情况。该研究中的患者在接受了四个疗程的依立替康+卡铂+放射线治疗后，进行了为时6个月的Bevacizumab治疗。在29个研究病例中有2个出现严重的食管气管瘘，并确认与Bevacizumab有关（其中一例死亡），另一例死亡病例不能确定与Bevacizumab肯定有关。此3例严重事件均发生于Bevacizumab的维持治疗期。信中建议已经发生食管气管瘘或其它瘘道的患者立即停止使用Bevacizumab。Bevacizumab目前是结肠癌和直肠癌转移期患者的一线化疗用药，由Genentech公司生产，2004年2月批准上市。                                             
2、澳大利亚ADRAC中心警告抗精神病药氯氮平有诱发心肌炎的危险
自1993年氯氮平在澳大利亚上市至2003年的10年间，澳ADRAC中心共收到116份怀疑使用氯氮平后导致心肌炎的不良反应报告。 ADRAC警告：使用氯氮平后的28天是潜在心肌炎/心肌病的高发期。初期可能表现出一些非特异性的症状，比如心动过速、发热和感冒类似症状，ADRAC建议如果确认发生心肌炎应立即停止使用氯氮平。
3、法国医疗产品安全局提醒Vinca alkaloids（长春新碱）只能静脉途径给药
2000-2006年法国医疗产品安全局共收到7例因鞘内使用长春新碱导致死亡的病例，其中6例为成人，1例为23个月大的幼儿。由医学和药学专家组成的咨询委员会起草了一份长春新碱使用建议，内容如下：
①长春新碱稀释于50ml生理盐水中静滴，时间为5-10分钟；
②静脉使用长春新碱与鞘内使用其它用药之间必须间隔足够长
的时间；
③医生要向护士或药师告知以上两条信息。
4、2型糖尿病患者在使用二甲双胍后有发生乳酸性酸中毒的风险
瑞典MPA总共已收到怀疑是二甲双胍引起的52例乳酸性酸中毒和8例其它类型的酸中毒。并且指出同时有下列危险因素的发生乳酸性酸中毒的几率将大大增加：包括肝肾衰竭、高龄等。
5、奥塞米韦<抗病毒药>与行为异常
自2001年奥塞米韦（达菲）在日本上市以来，卫生当局接到超过1000例该药引起的不良反应报道，其中有128例为不同类型的行为异常。在这些行为异常的患者中，总共死亡8人，其中3例为成年人，5例为未成年人。成年人中有28例发生行为异常，43例发生在10岁以下的儿童（没有死亡病例），据调查，大多数患者的死因是从高楼坠落。
6、长期使用匹格列酮导致女性患者骨折的发生率增高
近日礼来加拿大公司、Takeda法国和瑞士公司向健康委员会写信告知，女性糖尿病患者长期使用匹格列酮会导致骨折的发生率增高。在一项临床研究中，女性糖尿病患者中接受匹格列酮治疗后发生骨折的几率明显高于接受其他非噻唑烷二酮类降糖药的患者，例如二甲双胍、磺脲类和安慰剂。多数骨折发生于四肢末端，如踝部、胫腓骨、手部、腕关节和前臂等部位。发病机理目前还未知，但是在接受匹格列酮的男性患者中尚未发生骨折不良反应。
7、喹硫平<抗精神失常药,催眠镇静药>
自1997年12月1日至2006年10月31日，加拿大卫生部共接到615例怀疑与喹硫平有关的不良反应报道，其中有9例胰腺炎、11例血小板减少。喹硫平主要用于治疗精神分裂症及急性双相躁狂症。
8、罗格列酮（文迪雅）与心血管疾病
新英格兰医学杂志最近最近发表了一篇引起广泛关注的文章，内容为罗格列酮（文迪雅）可能导致导致心血管风险。文迪雅是用于治疗II型糖尿病的药物。这篇文章的结论是基于来自42项临床研究的数据，分析结果显示在大约15500使用罗格列酮治疗的患者中，出现心肌梗塞以及心源性死亡的风险偏高。

ＷＨＯ时事通讯2007年第４期
1、炔诺酮与泌乳减少
自1972年至2007年4月20日，加拿大卫生部已经收到13例国内报告，内容为怀疑因使用炔诺酮导致泌乳减少。炔诺酮是一种口服避孕药。报告中涉及的产妇年龄为22-35周岁。此类不良反应发生时间为从使用炔诺酮疗法后3-16日不等。在停止使用炔诺酮后，10名妇女的产后泌乳增多。

2、使用异丙酚发生寒战、发热以及疼痛
美国FDA警告专业医疗人士，近期收到报告内容为患者使用异丙酚（镇静或全身麻醉用）后短时间内出现寒战、发热及疼痛。所有的患者均已恢复，无后遗症。一般来说，对于使用异丙酚后出现急性热病性多神经炎反应的患者，应该监测其是否有细菌性脓毒症。FDA已经确认上述报告中的患者并未有细菌性脓毒症。

3、孕妇使用硫酸沙丁胺醇注射液可能导致心肌缺血
   葛兰素史克公司在与加拿大卫生部协商后联合发出警告，截至2007年4月已经收到来自世界各地的17例报告，内容均为使用硫酸沙丁胺醇注射液以延迟早产儿出生的孕妇出现心肌缺血现象。报告主要涉及海特洛辛成份（喘乐宁IM注射液或喘乐宁IV输液剂），无一例涉及用于支气管痉挛的沙丁胺醇吸入剂。